第28卷第伪3期Vol。28oN.32007『年月Joum吉司林of医lili药n学M俐lical院SeP.2()X7文章编号;1673一995(2007)03刃1673。综述VEGF表达的调节及与肿瘤的相关研究ExPressionreglua桩onofVEGFanditsresearch初th加mor赵丽微，，杨淑艳，，方青2(吉林医药学院:1.病理教研室，2.中心实验室，吉林吉林13加13)摘要:血管内皮生长因子(VEGF)是一种能特异的作用于血管内皮细胞的生长因子。近年来，EVGF在肿瘤血管形成过程中的重要作用，使其成为肿瘤的诊断、杭肿瘤血管生成靶向治疗及预后判断的研究热点。本文就vEGF表达的调节因素及其在肿瘤方面的相关研究进行概迷。关键词:VEGF;表达;调节;肿瘤中图分类号:R730.5文献标识码:A1现GF及其受体酶受体，特异性地存在于内皮细胞。血管内皮生长因子(vascularendothelia脚wthZVEGF表达的调节因素caffro，泥GF)是一种从牛垂体滤泡星状细胞体外培养液中纯化出来的蛋白质，是对内皮细胞唯一特异而2.1缺血、缺氧有效的有丝原，对血管生成具有极强的诱导作机体某些内环境因素的改变，可诱发VEGF重新用。VEGF由肿瘤细胞、血管内皮细胞和巨噬细胞所表达或表达增强，其中缺血、缺氧是目前公认的影响合成，并通过自分泌/旁分泌方式特异地作用于血管VEGF合成最主要的调节因素之一。在缺氧条件下，内皮细胞上的受体，具有促进内皮细胞生长、增殖、迁首先引起缺氧诱导因子一1(hy，xlxiainducilbefcafrol，移、细胞外基质降解、血管管型结构的形成等作用。HIF一)1产生，正常氧分压条件下，其亚单位HIF一1。被在众多血管再生性因子当中，EVGF及其受体是公认泛素化而降解;而在缺氧条件下，IHF一la较稳定，并的介导新生血管生成的关键因素，它强烈促使血管内与HIF一1日形成二聚体，从而激活VEGF启动子，致使皮有丝并最终形成新生血管，是刺激肿瘤血管生vEGFmRNA转录增加、合成增多。玩汀等发现缺氧成最强的细胞因子。除此以外，EVGF也是目前发现对VEGFmRNA表达的调节是在转录和转录后的水的增加血管通透性最强的物质之一，比组胺作用强平，缺氧条件下，。RNA半衰期的延长也证明了这一50000倍，因此又叫血管渗透因子(vcsau坛详顶汾点川。而且，其可能与促红细胞生成素有相同的氧iblityfcafro，VPF)或血管调理素(vsacuoltrDpin)。敏感机制。c一阮受缺氧的激活，激活的c一5。能够增VEGF是一个细胞因子家族，包括:VEGF一A、加VEGF的表达。除此以外，v一阮在非缺氧条件下VEGF一B、VEGF一C、VEGF一D、VEGF一E和胎盘生长因子也能促进VEGF的表达。另外，HayashiM[J2等证实(p城enta脚Wth俪fro，PGF)等多个成员。崛GF和低氧状态通过上调hRoA的活性使滋养细胞表达VEGF相关分子有相似的氨基酸顺序，都含有8个丝HIF一la和VEGF增加。缺氧不仅能诱导VEGF的表氨酸残基，血小板源性生长因子(PDGF)家族成员也达，还能诱导VEGFR’一1和妞GFR一的高表达，但缺有类似结构，它们都和同一类酪氨酸激酶受体结合。氧对VEGF及其受体的途径是相互的。EVGF受体(vcsaularendohteil日夕叫止fcafro，HaVreyAJ图等在不同氧浓度检测牛胚泡氧调基因，VEGFR)目前已知有3种:VEGFR一(1Fh’一1)、VEGFR-发现HIF一增加了VEGF及VEGFR一1和VEG皿-2(2跌一/1KDR)和VEGFR一(nt4)，均属于酪氨酸激的表达。从上述的一系列研究可以看出，缺血、缺氧的确作者简介:赵丽徽(1980头)，女(汉族)，助教，本科.是诱导VEGF表达的重要因素，然而VEGF作为血管吉林医药学院学报2()7年的月第2X8卷形成的正因子，在调节血管形成过程中也受一些来自细胞、血清、炎症反应过程中某些因子的调节。2.2细胞因子许多细胞因子通过调节视GF的表达而达到促血管生成和抗血管生成的效应。在加人了IL石、PDGF、EGF、GTF一p、PGE:等的培养细胞中，VEGFmRNA含量明显增多。bFGF也可上调VEGF在VSMC中的表达，间接促进血管增生;而IL一10、IL一31等可以抑制兀GF的合成。TN咫。可抑制2一3倍VEGF诱导的血管内皮细胞DNA合成，使现GF受体mRNA表达减少，表明TN几a抗血管生成作用与VEGF受体mRNA表达下调有关。IFNZa依赖于5凡1和P或SP3，可抑制VEGF增强子的活性，降低VEGF转录及VEGF血浆水平，降低肿瘤组织中血管密度闲。一些小分子物质，如佛波醋(TpA)、NO等对VEGF的表达起不同程度地作用。NO可通过作用于相关基因使VEGF表达增加，起到促进肿瘤血管生成的作用。2‘3激素黄体酮、孕激素、促甲状腺素释放激素等激素均可使vEGF的表达增强。L川IPM[]5在实验中发现VEGF在生殖系统不同组织中的调节:子宫内膜中，VEGF受雌孕激素的调节;卵巢颗粒细胞中，VEGF则受HcG调节。oRbvA等〔6〕将雌激素注入游离的沸拂胎盘中，6h测定的VEGFmRNA的水平是对照组的2倍多。17卜E:作用于费希尔344鼠垂体肿瘤，7d后，肿瘤细胞VECF及受体表达均增加，同时用vi-n因子抗原做免疫组化观察见肿瘤血管化及血管生长，因此认为可能是E:使肿瘤VEGF及其受体的表达增加，最后致肿瘤血管化[1;。2.4疹基因和抑癌基因EVGF表达还受一些原癌基因和抑癌基因表达产物的调节。巧3可增加VEGF的表达和作用，但5P3肿瘤抑制基因可抑制肿瘤血管生成。研究显示表达活化rsa、二、c山BZ/ne叮HER22等癌基因也能上调VE’GF表达，增强体内血管生成。此外，凋亡的基因改变也影响视GF表达;高酸和(或)葡萄糖缺乏的微环境，可能对VEGF表达分泌以及血管生成有调节作用;某些离子及过渡金属离子(如钻和锰)也可使VEGF表达上调。也有研究发现某些肿瘤细胞可以直接激活VE’GF基因启动子[]s，促进vEGF的合成。由此可见，诱导vEGF分泌的因素可能是多面的。3VEGF与肿瘤的相关研究VEGF在正常情况下低表达，但在大多数实体瘤组织中呈高水平表达。在肿瘤组织中，EVGF具有较为明确的扩张血管、增加肿瘤血供、促进血管生成的作用，并且其表达量有随肿瘤恶性程度增加而递增的趋势，对肿瘤的生长、转移有非常重要的意义。3.IVEGF在多种癌组织中呈高表达近期研究表明，在多数恶性肿瘤患者的癌组织中均能够检测到vEGF呈高水平表达。ewst等rjg用免疫组化法研究67例前列腺癌患者肿瘤标本，发现45例肿瘤标本为vEGF阳性。国内也有相关研究〔‘10发现VEGF在前列腺腺癌组织中高表达，而在正常前列腺组织中低表达。李杨「川等临床研究48例结直肠癌患者中癌组织VEGF表达阳性者30例，阳性率为26.5%;癌旁正常组织VEGF表达多数呈阴性，阳性者仅8例，阳性率为16.7%。表明VE’GF在结直肠癌组织新生血管有良好表达，可以作为结直肠癌新生血管有价值的标志。3.ZVEGF的表达与种瘤生长、转移、预后等的关系耗GF虽然与肿瘤大小无明显相关，但有随着肿瘤体积增大表达增强趋势，且与TNM分期及远处复发转移有显著相关性，也与淋巴转移有接近相关性。stcaker等【‘2〕发现vEGF一D可诱导新生淋巴管的生成和肿瘤细胞转移到局部淋巴结。511面at等1‘3〕研究215例前列腺癌患者血浆标本，发现VEGF的水平与肿瘤的淋巴结转移和骨转移密切相关。张明仪等汇‘4]研究结果显示高表达的VEGF一D导致胃癌淋巴道转移，与Jutner等〔‘51的临床研究结果基本一致。肖继平等「“」实验结果提示视GF可能有促进乳腺癌增殖作用，其水平高者，肿瘤有体积较大、容易出现远处复发转移及淋巴转移趋势，NTM分期较高，病程也较晚。韩永等[川研究发现vEGF表达水平与患者的性别、年龄、吸烟、病理类型无密切关系(P>0.05)，而与肺癌TNM分期、细胞分化程度、淋巴结转移状态密切相关。VEGF在非小细胞肺癌和低分化癌中阳性率明显高于高分化癌，说明VEGF的表达与肿瘤细胞恶性程度和疾病进展有关。但也有少数不同结论，张红新等〔‘“〕证实vEGF一mRNA在人食管鳞癌组织中呈选择性的表达，在1、n和1级鳞癌中之间的表达差异无显著性，说明VEGF一CmRNA的表达与食管鳞癌的分化程度之间无相关性。第3期赵丽微，等.耗GF表达的调节及与肿瘤的相关研究一169一这些研究结果提示VEGF可能成为判断肿瘤良恶性、恶性程度及预防的重要指标。鉴于VEGF及其受体与肿瘤血管生成的密切关系，通过抑制VEGF及其受体的表达进而抑制肿瘤血管形成的研究也有过报道。宋萍等汇”〕的研究发现，鲜壁虎冻干粉可抑制212小鼠肝细胞的生长及血管生成，并可降低VEGF的表达，使肿瘤组织中的MVD值下降。这为肿瘤的靶向治疗提供了新思路，但目前仍处于实验研究阶段。4展望尽管近年来对视GF的研究逐渐增多，但仍有许多问题尚待进一步研究。对VEGF基因表达及调节机制的进一步研究将是今后血管再生领域研究的焦点，有可能为血管形成相关疾病的治疗提供理论和临床依据。参考文献:种‘.，，‘二..J播海英.血管内皮生长因子的研究进展【J」.医学信息，2001，14(3):183一185.r.2，.L.JH盯sa坛M，Sal以atMJ、山edaT，以心.Hylx加auP创架，htesh月，范a一dnuc山el五比tor口1咖haOtPresionthough助oA二itvaOonin如p五ob坛st佣15〔J〕.JClinEnd况ir耐Metba，2()X5，09(3):1712一1719.[31HaVZe了AJ，枯ndKL，h川目uoeM，tea.l吸卿n一稗，h喇乎朋瓜pn拍”onin肠朽朋bL口.佣”场【]J.肠。IReprdo，2(X抖，71(4):1108一1119.[4]novM~balZ，乳holzA，C~T，‘武E压邹stofinter-efrno司Phaonv侧ularendotheli‘，w山‘沈勿rgen。。习刀.，irption助dtUmor.叻叱笋n朋试J]。JN妞CoL坦t，2加3，59(6)二437书8.[5]1砷PM，oPLS，CbeungLP，‘aL了七ed五犯tofexog归~加uses恤山01。龙a切以mlonthemRNA。甲民ssionofvcsau-坛endo山le过，w山‘比切r耐istn兜冷p恤玩c己切耐huamnoivduetmuc倪目倪U。【]J.JA88istRep耐C短ent，2(X万，2(6):251-255.[6]凡bbVA，ePPeGJ，A场CerhtED.Acutetem即司比别la-血nofp玩ent目，叹过盯朋dothel过，讯拟epm抬曲ility瓜比七叮曰甲拍ssion运h山”.衍“加gen〔]J.肠。IReprdo，2以抖，71(5):1694一1698.[7]肠止访.PD，CO咖lyDT，Wilil肛朋TJ.Ch川叨et6.面noofeht一ni、u坛脚恤函山钾众日助叼勿vucsa坛pen团旧园防五yt五比otr恤喇计。【]J.BrJPh一01，1993，1的【18[9]【101〔11]【21」【31」〔41〕张明仪，吴建农，张建新，【巧〕〔61」[17]【811【91〕(1):195一199.RenY，伍。B，laws，‘诚He伴to叮te脚w山俪tropro-二te。~。U面脚tion助d助卿oge川c血cto。曰甲民8-，1叨:ap功，ostcin以krerofb一es叩玩唱司叫仙口。sulecl二.[J].Qino叨cerRes，2(X万，11(7):61叩-6197-WestAF，0，DonenllM，ChalrtonRG，‘以.伪成h石。nofvacs过raendotheil公脚wth五屹otr.甲民ssjon衍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