２０２０年２月第４期
综 述
ＰＤ-１／ＰＤ-Ｌ１在三阴型乳腺癌中的研究进展
刘丽
重庆医科大学附属第二医院病理科，重庆 400010
【摘要】程序性死亡受体-1(programmed cell death-1,PD-1)及其配体程序性死亡配体-1(programmed cell death ligand-1,PD-L1)共同组成PD-1/PD-L1免疫抑制信号通路，使恶性肿瘤发生免疫逃逸，现今以PD-L1/PD-L1为靶点的免疫治疗在许多恶性肿瘤的治疗中取得了突破性的进展。三阴型乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是ER、PR和 Her-2表达均为阴性的乳腺癌，其恶性程度高，且内分泌治疗及抗Her-2治疗无效，预后差，现有研究已经发现PD-1/PD-L1蛋白在TNBC中存在表达且部分临床试验显示PD-1/PD-L1抑制剂在TNBC的治疗中存在一定疗效，为TNBC的免疫治疗提供了一定可能性，现就PD-1/PD-L1在TNBC中的研究进展进行综述。
【关键词】程序性死亡受体-1；程序性死亡配体-1；三阴型乳腺癌[中图分类号]R737.9 [文献标识码]A [文章编号]2096-5249(2020)04-0209-02
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，2011年Gallen基于免疫组织化学的乳腺癌分子分型标准将乳腺癌分为：官腔A型、官腔B型、Her-2阳性型和三阴型，TNBC约占乳腺癌的10%～20%[1]，指ER、PR和Her-2表达均为阴性的乳腺癌，组织学类型多为浸润性导管癌，少部分为化生性癌[2]。由于TNBC的恶性程度高，早期易发生转移，且TNBC对内分泌治疗及抗Her-2治疗无效，因此TNBC的治疗一直是临床关注的重点。现今免疫治疗已经成为晚期恶性肿瘤的主要治疗手段之一，其中最主要的以PD-1/PD-L1为靶点的免疫监测点抑制剂成为了目前的研究重点。本文着重总结PD-1/PD-L1在TNBC中的表达情况以及与临床病理特征的相关性，PD-1/PD-L1抑制剂在TNBC中的相关临床试验进展。
1 PD-1/PD-L1信号通路
PD-1也称CD279，属于B7免疫球蛋白家族，最早由Inshida等在凋亡中的T细胞肿瘤中发现，主要参与细胞的程序性死亡。PD-1经诱导后可表达于多种的免疫细胞，如T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞以及树突状细胞等。PD-1有两个配体，PD-L1(B7-H1或CD274)和PD-L2(B7-DC或CD273)。PD-L1是其主要配体，广泛表达于免疫细胞以及多种恶性肿瘤细胞，其中包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、尿路上皮癌、肾细胞癌、肝癌以及乳腺癌等。PD-1蛋白结构主要包括胞外免疫球蛋白可变区(IgV)结构域、疏水跨膜区以及胞内区。PD-1与PD-L1结合后，胞内区尾部的免疫受体酪氨酸转换基序中的酪氨酸发生磷酸化，募集SHP-2磷酸酶，引起下游蛋白激酶Syk和PI3K发生去磷酸化，抑制T细胞增殖与活化、抑制CD4+T细胞分化以及炎性因子的释放，最终导致免疫抑制[4]。在正常组织中，PD-1/PD-L1信号通路的激活可减少免疫反应对周围组织的损伤，避免发生自身免疫疾病。而肿瘤细胞表达的PD-L1与免疫细胞表达的PD-1结合后可以通过以下途径促进肿瘤的免疫逃逸：PD-L1促进上皮细胞间质化而促进肿瘤发生，抑制肿瘤浸润性淋巴细胞(Tumor infiltrating lymphocytes,TILs)的免疫杀伤功能，除此之外，PD-1/PD-L1能促进具有抑制性作用的免疫调节细胞的分化及功能。
2 PD-1/PD-L1在TNBC中的表达
三阴型乳腺癌中PD-1/PD-L1蛋白表达的阳性率均高于HER-2阳性管腔B型和管腔A型，差异均有统计学意
[3]
义[5]。PD-L1蛋白在肿瘤细胞中表达的阳性表达率为11.0%-34.5%，在TILs中的阳性率16.2%～62.0%，且与肿瘤组织病理学分级有关，组织病理学级别越高，PD-L1在TILs中表达的阳性率越高。有研究发现PD-L1的高表达(>50%)非常罕见，在所有乳腺癌中仅占2%，TNBC中仅占5%。张伟 等[6]研究得出TILs中PD-1蛋白表达的阳性率为27.2%，间质TILs中PD-1与PD-L1的表达存在相关性，但与肿瘤细胞PD-L1的表达不存在相关性。Herbst等[7]研究认为间质TILs中PD-L1的表达更能反应免疫治疗疗效。Muenst等[8]研究发现在所有类型腺癌中PD-L1的高表达与较短的总生存期有关。PD-L1对于乳腺癌患者的预后意义目前仍存在争议。目前关于PD-1/PD-L1在TNBC中的表达情况暂无统一的检测抗体及阳性判读标准，因此各文献之间的结果可能存在一定的差异。
3 PD-1/PD-L1抑制剂在TNBC中的研究
TNBC术后近期复发率较高，并且晚期化疗效果较差。因此亟需探索更多的治疗途径以期让TNBC从中获益。免疫治疗为越来越多的晚期肿瘤患者带来了福音，到目前为止，FDA批准上市的PD-1/PD-L1抑制剂共5个，分别是Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、Durvalumab、Avelumab，且使恶性黑色素瘤及非小细胞肺癌等其他恶性肿瘤患者取得了较大的临床获益，并且研究已经发现TNBC中存在PD-1/PD-L1的表达，且TNBC间质存在较多TILs，Tonic等研究发现肿瘤组织中的CD8+T淋巴细胞比例越高，免疫治疗的缓解率越高，这为以PD-1/PD-L1为靶点的免疫检测点抑制剂在TNBC中的临床应用提供了可能性。
在一项Ib期临床试验KEYNOTE-012[9]首次证实派姆单抗(Pembrolizumab)在治疗mTNBC的有效性。派姆单抗单药治疗PD-L1阳性的转移性乳腺癌，在27例可评估疗效的患者中总体有效率为18.5%，中位无进展生存期为1.9个月，中位总生存期10.2个月。在接下来的联合治疗临床试验中还发现，Pembrolizumab联合标准化疗病理缓解由20%提高 到60%[10]。
关于PD-L1抗体Atezolizumab(阿特珠单抗)，IMpassion130Ⅲ[11]期临床研究共纳入902例mTNBC患者，研究结果显示阿特珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇能延长mTNBC患者的PFS和OS，且在PD-L1阳性人群中更加明显。与标准治疗单独化疗相比，该研究首次证明了免疫疗法联合
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酸含量下降不明显，这种误差使得血清瓜氨酸在评估急性胃肠损伤时存在局限。此外，D-乳酸作为肠道细菌酵解产物，在肠道粘膜屏障功能正常时不能被吸收入血，因此其水平的升高亦可反映肠道粘膜屏障功能的异常。人体无产生降解D-乳酸的相关酶系统，因此其在血清中含量升高可能系粘膜坏死后肠道细菌释放入血所致。如在坏死性结肠炎的早产儿血清中含量显著升高。目前相关研究认为其是评价胃肠粘膜屏障功能损伤较优的临床指标，结合胃肠功能衰竭评分可对危重患者进行早期胃肠功能评价[8]。
D-乳酸、二胺氧化酶、瓜氨酸均属于肠道粘膜产生的物质，急性胃肠损伤时，由于肠道粘膜细胞的损害，屏障功能的下降，导致上述物质在血清中的含量产生变化。根据其水平变化可以反映肠道损伤的程度。但由于其代谢等原因，上述标志物仍受到其他脏器的影响，特异性不高。因此寻找特异性更高的指标仍为目前研究的重点之一。肠脂肪酸结合蛋白仅存在于胃、十二指肠、空肠和回肠黏膜，具有较高的特异性，目前仍处于研究阶段。
3 总结
急性胃肠损伤经历了“肠衰竭”、“肠功能障碍”等概念的演变，其病理生理学机制逐渐为人们所认识。在ICU收治的患者中，急性胃肠损伤发生率达50%以上。早期干预急性胃肠损伤对于改善重症患者预后有积极意义。因此早期诊断具有重要意义。目前临床上以GIF评分、AGI分级、血清D-
综 述
乳酸、二胺氧化酶、瓜氨酸、肠脂肪酸结合蛋白等研究为主，但由于上述的评估方法均具有一定的局限性，在临床实践中仍未能广泛应用。寻找敏感性、特异性更高的指标仍是目前的重要课题之一。参考文献
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化疗能够显著延长患者生存期，IMpassion130第2次中期分析结果显示，在PD-L1阳性患者中阿特珠单抗组较安慰剂组总生存期延长7个月(25个月vs18个月)，进一步确定PD-L1阳性的mTNBC患者能够在阿特珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇中取得有临床意义的OS获益。2019美国国立综合癌症网络指南推荐阿特珠单抗用于PD-L1阳性mTNBC患者的治疗。
4 小结
以PD-1/PD-L1为靶点的免疫监测点抑制剂可能为三阴性乳腺癌带来了新的希望，但目前免疫治疗在三阴性乳腺癌的应用仍处于临床试验阶段，还需大量的研究证实免疫治疗在三阴性乳腺癌中的疗效，甚至期待能够制定出合理的治疗方案。当然，还需更多的研究探讨PD-1/PD-L1作为TNBC生物标志物的可行性。参考文献
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