第七章保护基团PDF

CO2EtOHCO2EtOHNaBH4CO2EtOHCH2OHOOOCO2EtLiAlH4OOCO2EtHOHOHselectivity 是手段不是目的 一、概述理想保护基团的标准 1保护基的来源经济性 2容易引入保护效率高 3保护基的引入对化合物的结构不应增加过量的复 杂性如新手性中心等。 4保护后的化合物在后面的反应中要求稳定 5保护后的化合物对分离、纯化和层析要稳定 6能在高度专一的条件下选择性、高效脱除、不影 响分子其余部分。 7去保护的后的主产物要易于分离。 8有时还可以将保护基转换为其他官能团。 二、羟基的保护 一形成醚 1.甲基醚 ROHNaH CH32SO4ROCH3CH33SiI

CHCl3OSSOHOHOHCH2N2 Et2O Silica gel83OSSOHOCH3H3COI. 保护 1 有机溶剂 产率60—90 2MeI Me2SO4 NaH KITHF引入甲醚无很大位阻影响 3CH2N2 硅胶 /HBF4 Me2SO4 MeOH Bu4NI-4MeI Ag2O OOOOOOHt-BuOK

MeITHF100OOOOOOCH3BaOH2 Me2SO4 rt 18h88HOCOOMeOH3COCOOMeOII去保护 Lewis酸 Me3SiI/CHCl3 BBr3 CH2Cl2。 浓HI

ROCH3CH3IROSiCH33H2OROHCH33SiOHCH33SiI2形成叔丁基醚类 ROCCH33 ROHBF3.C2H52O2M HCl CH3OHROOOH异丁烯O-t-BuOBF3.Et2O H3PO4去保护 无水CF3COOH 0-20oC. 2M HCl CH2OH HBr AcOH 20oC 30分钟 3苄醚 ROCH2Ph Bn-OR BnCl KOH粉末130140o 苄氯或苄溴与醇形成苄醚。 ROHNaH PhCH2BrROCH2PhLi NH3lPd/C H2 EtOH优先保护伯醇 BnBr NaH

DMF-70-40oC97BrOHHOHBrOHHOCH2Ph4.形成硅醚 硅醚保护Me3SiTMS

Et3SiTES t-BuMe2SiTBDMS t-BuPh2SiTBDPS i-Pr3SiTIPS. 水解活性次序 1o2o 脂肪族芳香族 对酸的稳定性次序 TMS 1 TES TBS 20000 TIPS 700000 TBDPS 5000000 对碱的稳定性次序 TMS 1 TES 10-100 TBS TBDPS 20000 TIPS 100000 含活泼氢的基团可以用硅烷化保护反应活性次序

ROHArOHCOOHNHCONHSH. 1三甲基硅醚 ROSiCH33 在酸中不稳定 极不稳定遇水分解应保持无水环境。可以与亲核试剂反应如格氏试剂氢化反应氢化物还原都会影响因此它属于暂时羟基保护水处理后即分解。常用酸或碱的水溶液水解。 ROHMe3SiClEt3N THFROSiMe32三乙基硅醚 稳定性增加遇水稳定性提高。 ROHPy THFROSiEt3Et3SiClHAc-H2O THF3 三异丙基硅醚

R—O—Sii—Pr3R—O—TIPS是由三异丙基氯硅烷硅烷化羟基制得催化剂是咪唑或二甲氨吡啶。其稳定性比三甲基硅醚高得多可用于亲核反应、有机金属试剂、氢化还原、氢化物还原和氧化反应等。脱保护常用氟试剂如氟化氢水溶液、氟化四丁铵。由于三异丙基硅的基团位阻较大可用于选择性保护羟基。 4 叔丁基二甲基硅醚 R—O---SiMe3一BuR—O—TBDMS是较稳定硅醚。在pH4—12范围稳定。叔丁基二甲基硅醚能适合于亲核反应、有机金属试剂氢化还原、氢化物还原和氧化反应等条件下的羟基保护。叔丁基二甲基醚由叔丁基二甲基氯硅烷—BuMe2SiCl或三氟甲磺酸叔丁基二甲基酯t—BuMe2SiOSO2CF3制得。由于叔丁基二甲基硅的位阻硅烷化反应选择在伯羟基。脱保护如同三异丙基硅醚所用的方法如氟化氢水溶液、氟化丁铵。也可以用硫酸铜/丙酮与催化量对甲苯磺酸丙酮的存在可使二醇转化成缩酮。 二、形成酯 酯化引入羰基易于发生羰基上的亲核反应、水解以及还原反应等涉及此类反应时不宜用酯化法保护羟基。合成中主要用作保护基的酯是乙酸酯、苯甲酸酯、246—

三甲基苯甲酸酯等。 保护 酯通常采用酸酐或酰氯在碱存在下酰化制得。去保护一般用碱水解或碱醇解法也可以用氨的醇溶液氨解如甲醇氨溶液。酯在碱性条件下稳定性差相对在酸性较稳定这正好弥补了醇类的醚保护基衍生物需要酸性才能裂解去保护的不足。 乙酸酯在pH1—8稳定。有机金属试剂如有机铜、催化氢化、硼氢化物还原、路易斯酸、氧化反应等可以采用乙酸酯保护。 ROHCH3CO2OROOCCH3去保护用酸或碱催化水解裂解成醇和酸。 核苷的合成中利用乙酰化保护羟基。如胸苷的制备是利用乙酸酯保护核糖的羟基缩合反应在路易斯酸催化下进行然后用甲醇钠甲醇或氨甲醇脱去乙酰基。皂化反应 HOOOAcOCH3CO2O

PyHOAcOOOCH3CO2O Py苯甲酸酯类似乙酸酯可用于羟基的保护。适用于有机金属试剂如有机铜、催化氢化、硼氢化物还原、路易斯酸、氧化反应等时的羟基保护。就水解而言苯甲酸酯作为保护基比乙酸酯稳定。苯甲酸酯的裂解去保护同样一般采用碱性水解或醇解有时也可以用锂铝氢还原法去保护。 三 形成缩酮 上述的甲醚、苄醚、叔丁基醚等简单醚保护基在上保护基或去保护时常常需要酸性条件这对于一些含有对酸敏感的基团的化合物显然是不合适的。为此一类称为“取代的甲基醚”保护基可以克服上述醚保护基的不足。所谓的“取代韵甲基醚”实际是一种缩醛结构。最简单的是甲氧基甲醚R—O—CH2OCH3R—O—MOM从结构来看是甲醛缩二醇。 MOM MEM THP 1甲氧基甲醚MOM醚 甲氧基甲醚是用氯甲基甲醚或甲醛缩二甲醇将醇羟基甲氧甲基化生成。在强碱如氢化钠、氢化钾存在下氯甲基甲醚烃化被保护的醇得到甲氧基甲醚。在五氧化二磷催化下甲醛缩二甲醇烃化醇羟基同样可生成甲氧基甲醚。甲氧基甲醚的裂解去保护可用盐酸甲醇溶液、盐酸THF水溶液、硫酸乙酸水溶液等。 甲氧基甲醚遇酸稳定性不如简单的醚通常在pH4—12是稳定的遇亲核试剂、有机金属试剂、氢化物还原剂、催化氢化除酸性条件下铂催化和氧化反应等不受影响。由于甲氧基甲醚遇酸稳定性较差比简单的醚易于水解去保护利用这一差别可选择性酸水解脱保护基。同时含苄醚和甲氧基甲醚盐酸甲醇液可以选择性裂解甲氧基甲醚苄醚不裂解。 去除AcOH H2O THF 22—甲氧基乙氧甲基醚MEM醚 2-甲氧基乙氧甲基醚R—O—CH2OCH2CH2OCH3R—O—MEM是最常用缩醛型的羟基保护基之一。 可用于保护伯、仲、叔醇。醇在氢化钠等强碱作用形成的烃氧基负离子与2—甲氧基乙氧甲基氯ClCH2OCH2CH2OCH3反应生成MEM醚。2—甲氧基乙氧甲基氯与叔胺形成的季铵盐与醇直接作用也可以制备MEM醚。所用的叔胺可以使三乙胺、二异丙基乙胺等。MEM醚的裂解条件是溴化锌二氯甲烷或四氯化钛二氯甲烷体系。MEM醚的生成和裂解都在非质于条件下完成。 但在温和酸性水解条件下 如AcOH—H2O25℃4h TsOH催化剂MeOH23℃3h 不发生裂解。 3. 四氢吡喃醚THP醚 四氢吡喃醚是环状缩醛保护基R-O-THP醚。四氢吡喃醚是由二氢吡喃醚与醇在酸催化下制得。四氢吡喃保护基的2—位的不对称碳原子存在如果被保护的醇含有手性中心当四氢吡喃基保护时得到的化合物将会有非对映异构体生成。四氢吡喃醚在中性或碱性条件下稳定对酸水或路易斯酸易分解。去保护可以在酸性水溶液中进行。 银胶菊碱的中间体的合成过程中应用四氢吡喃醚保护有利于羰基a—位烃化的立体选择性如羟基不用四氢吡喃基保护会影响烃化反应的立体化学性质。 小结醇的保护 形成缩酮 形成醚 MOM 甲基醚 叔丁基醚 苄基醚 形成酯 MEM THP 乙酸酯 苯甲酸酯 硅醚 三、二醇的保护 12二醇 13二醇 一形成缩酮、缩醛 用醛、酮丙酮、环己酮、苯甲醛或其烯醇醚 2甲氧基丙烯等 在酸催化下进行。

MeOOCCOOMeHOOHOMeMeOTsOHOOCOOMeMeOOCLiAlH4OOCH2OHHOH2COHOHOOOCH3TsOH糖类甘油

CH3COCH3HClH2COHHCOHH2COHH2COHCOH2COH脱保护 稀酸水溶液rt 或加热。 2用光气保护 顺式二醇得到碳酸环酯 OOCH3OHHOPhH2COH2CCOCl2 PyOOCH3OOPhH2COH2COLiOH H2O四、羰基的保护 一形成缩酮或其他等价物 反应活性 醛链状羰基环己酮ab-不饱和酮苯基酮

RRORRCXYOHOTsOHbenzeneOHOOPCCOOO5HClOO环状缩酮较稳定。 CH2OHOCH2OHOOHOOHCH3OH TFA CHCl3CH2OHOO酸水解的相对速率 OORROORROORHOORH二、形成缩硫酮 保护酸催化 去保护: HgCl2CdCO3 HgClO42MeOH25oC

OOMeSHHOSMeSMeSHSHOOOOTBDTSOOTBDTSOTsOHSSRaney Ni 可将羰基还原成亚甲基。 应注意去保护同时可以完整地还原成CH2 很好的保护基但不如乙二醇 乙二醇毒性小 二硫醇毒性气味 五、羧酸的保护 一形成酯 1. 羧酸酯化一般酯化 苄酯 叔丁酯 RCOOH ROHHRC -ORO BnOH Pyr Me2NClC NMe2Cl- 77异丁烯 CH2Cl2 H3PO4P2O5 BF3. Et2O -78o 2h0ot-BuBr K2CO3 BTEAC DMAC 55o 72-100叔丁酯苄酯