银杏达莫注射液的药理作用及不良反应研究进展
银杏达莫注射液是临床中常用的中药复合注射液，是由银杏叶提取物以及双嘧达莫共同组成的复方制剂，主要临床作用在于抑制血小板聚集、扩张血管等，主要应用在冠状动脉硬化性心脏病，血栓栓塞等疾病的治疗中，取得了良好的成效。但是随着对药物研究的不断深入，银杏达莫注射液的不良反应也引起了临床的广泛重视。本文对银杏达莫注射液的药理作用以及不良反应研究进展进行探讨，希望能够为促进临床安全用药提供相应的依据。
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银杏达莫注射液是国产的银杏叶提取物复合制剂，参照国际标准，对银杏叶中的有效成分进行分离和萃取之后联合双嘧达莫精制而成，主要成分为银杏黄酮苷、阴性苦内酯以及双嘧达莫等，具有降低血液粘稠度、抑制血小板聚集活化以及增強红细胞的携氧能力等作用[1]，在很多心血管疾病的治疗中均有应用。为了进一步了解该药的药理作用，预防和避免不良反应的出现。本文其作用和不良反应研究进展进行以下综述。
1银杏达莫注射液的药理作用
1.1 抑制血小板聚集
心肌缺血及再灌注损伤发生之后血小板会发生聚集，银杏达莫注射液，能够显著抑制这一现象的发生。临床资料对急性心肌梗死患者进行分组研究，其中实验组在常规治疗的基础上应用银杏达莫注射液静脉滴注[2]，2 w和4 w后患者的血小板数目明显高于治疗前和对照组；血小板体积和聚集率得到明显的下降，对比对照组也具有显著差异（P＜0.05），提示对急性心肌梗死患者应用银杏达莫注射液，能够抑制血小板聚集，促进神经功能康复。此外，银杏达莫注射液，还具有降低心肌再灌注后血小板聚集的作用，分析其作用机制可能与银杏萜内酯对于血小板活化因子的特异性拮抗作用相关，此外药物中的双嘧达莫也能够抑制血栓塞以及二磷酸腺苷水平，通过双重作用，阻断血小板的聚集。
1.2 抑制氧自由基
有学者对银杏达莫注射液抑制氧自由基的作用进行研究，将急性脑梗死患者随机分为治疗组和对照组，治疗组使用银杏达莫注射液静脉用药，对照组则使用丹香冠心注射液静脉用药[3]。2 w之后对患者的实验室指标进行观察统计，发现研究组患者血浆中的氧化修饰低密度脂蛋白、超氧化物歧化酶和丙二醛水平较治疗前均得到改善，其中氧化修饰低密度脂蛋白与丙二醛低于对照组，超氧化物歧化酶水平明显更高，提示银杏达莫注射液，能够有效清除体内的氧自由基，降低氧化修饰低密度脂蛋白水平。另外有研究发现[4]，对急性脑梗死患者应用银杏达莫注射液治疗之后超氧化物歧化酶以及氧化氮水平明显上升，提示银杏达莫注射液在清除氧自由基的同时抵抗脂质过氧化，加速神经功能的恢复。
1.3 改善血液流变学指标
大量的临床研究证实[5-6]，银杏达莫注射液能够显著扩张血管、改善血液流变学指标。有学者以脑梗死患者作为研究对象[7]，使用脑循环动力检测仪对患者治疗前后的动力学指标变化情况进行检测，发现应用银杏达莫注射液的治疗组患者的颈动脉最小血流速、最小限流量明显增加，而脑血管阻力得到一定程度的下降，对比常规组患者的差异显著。提示银杏达莫注射液能够降低脑梗死患者脑血管的阻力，增加动脉血管的血流量、从而促进脑部功能的恢复。正常的血液流变学状态是维持组织血液灌注的重要因素，血液粘稠度过高则可能出现组织缺血和缺氧症状，影响到各项生理机能。银杏达莫注射液中的有效成分对血小板活化因子起到竞争性的抑制作用，从而改善患者的血液流变学状态。
1.4 对于缺血-再灌注的保护作用
有研究通过大鼠观察试验银杏达莫注射液对于脑缺血-再灌注损伤的影响，发现应用银杏达莫注射液能够上调大鼠生存通路胞外细胞调节酶的活性，降低梗死的体积，尤其是配合东菱迪芙药物能够获得很好的脑组织保护作用。另外有研究报道在常规药物的基础上应用银杏达莫注射液治疗经皮冠状动脉介入治疗的不稳定型心绞痛[8]，发现患者血浆中血管内皮素、白细胞介素-6、白细胞介素-1β以及肿瘤坏死因子α水平得到明显的下降，而一氧化碳水平显著上升，提示对患者缺血-再灌注心肌起到良好的保护作用。
2银杏达莫注射液的不良反应研究进展
2.1银杏达莫注射液不良反应的原因分析
2.1.1有效成分含量差异大 银杏达莫注射液属于混合制剂，其原材料的来源较为复杂，银杏叶可能受到气候环境、土壤、采集方式等条件的影响而出现有效成分含量差异较大的现象。银杏叶的有效成分含量最高的时期在9月中下旬到10月上旬，而银杏达莫注射液的原材料并不一定都在这一实际采集；此外，原材料的存放环境也会影响到有效成分的含量，阳光暴晒会降低其中萜内酯的含量。此外，产地不同则会对银杏叶中的黄酮类成分产生影响，有研究对不同产地银杏叶的黄酮成分进行研究发现[9]，江苏、广西和贵州产的总黄酮含量相对更高。
2.1.2用药不合理 不合理用药是造成不良反应的重要原因，首先是使用剂量不合理，所有的药物使用过程中都有其安全范围，不按照用药说明书进行操作很可能导致不良反应的发生。尤其是儿童、肝肾功能异常的患者由于解毒能力较差，机体无效在有效的时间内清除药物，很可能造成蓄积中毒等不良反应。此外，银杏达莫注射液，与部分药物联合用药时可能增加不良反应发生率。例如与前列地尔联合使用时可能增强血小板抑制剂以及降压药物的作用，在配合使用的过程中应及时调整剂量，否则可能增加低血压与凝血功能障碍等不良反应的发生；第二是配伍与溶媒的选择不合理，很多疾病治疗过程中需要联合用药提高疗效，银杏
达莫注射液本身含有较多不稳定的成分，在与其他药物联合使用的情况下很可能发生pH值改变、产生溶质等现象，通过输注导致过敏物质进入到极致，因此需密切注意药物的配伍。溶媒的选择也是影响到用药安全性的重要因素，相关研究报道了银杏达莫注射液与6种溶媒配合使用时可能产生不溶性微粒[10]，例如与复方氯化钠溶液、浓度为10%的葡萄糖注射、液转化糖注射液等，临床用药过程中推荐选择浓度为0.9%的氯化钠注射液以及5%的葡萄糖注射液。此外，还有研究报道输液速度过快也可能导致不良反应[11]。2.1.3活性成分与生理因素 银杏液中的有效成分非常多，迄今为止化合物超过160多种。其中在治疗中产生主要作用的成分主要是萜内酯、黄酮类化合物等，而银杏酚酸等有毒成分也不少。有临床动物研究发现，银杏酚酸能够显著增加CD3、CD4以及T淋巴细胞的表达水平，抑制T淋巴细胞的表达，且这一作用具有明显的时间依赖性，随着时间的推移增加参与体液免疫的B淋巴细胞水平[12-13]，这就意味着银杏酚酸在实际应用过程中可能作为一种变应原增强机体的敏感性，银杏酚酸也是造成过敏的中压原因之一。除此之外，银杏达莫注射液中的白果内酯是仅含有一个戊烷环的分子，容易发生水解从而造成药物质量不稳定。还有很多的活性成分的药理机制等尚未明确，还有待进一步的研究和探讨。患者自身生理因素与不良反应的发生具有较大的联系，尤其是特殊人群的用药不良反应发生率较高。老年、儿童、肝肾功能异常的患者、妊娠期与哺乳期女性等使用过程中均需注意。此外，还有部分患者由于个人体质原因可能造成严重过敏现象，极少数患者过敏体质在用药之后可能出现呼吸急促、胸闷、血压下降等癥状。
2.2银杏达莫注射液不良反应表现
银杏达莫注射液不良反应表现较多，临床研究对38例银杏达莫注射液所致不良反应进行研究，发现其中23.4%的患者为过敏反应[14-15]。过敏反应主要表现为皮疹、皮肤瘙痒等，其机制可能与变态反应原进入机体之后刺激免疫系统发生免疫应答反应，产生抗体等进而导致过敏反应；神经系统不良反应主要有头晕头痛、昏迷和感觉异常等；呼吸系统不良反应主要表现为咳嗽、咽喉水肿；消化系统不良反应也较为常见，主要表现为恶心、呕吐，少数患者可见腹泻表现；全身性损害主要表现为发热、多汗、寒战以及灼热；部分患者还存在视力模糊、眼部水肿症状，极少数患者出现心悸等心血管系统损害表现。其中全身不良反应、呼吸系统和消化系统不良反应可能与双嘧达莫的作用相关，双嘧达莫的常见不良反应为神经系统损害和消化道反应[16-17]。
3讨论
银杏达莫注射液在临床中的应用较为广泛，通过现代工艺制备能够进一步突出药物的药理作用。其中黄酮成分能够扩张血管、改善缺血和记忆力；苦内酯等成分则能够抑制血小板聚集、提高红细胞的变形与携氧能力，促进血栓的溶解；双嘧达莫则同样能够抑制血小板聚集，具有很好的抗血栓作用。多种成分同时作用能够增加脑组织的血流量，改善血液流变学指标与脑皮质功能，减轻神经元缺血性损伤的发生，促进功能恢复，具有很高的临床应用价值。但是银杏达莫注射液作为一种中药复合制剂，其成分较为复杂，临床应用过程中不可控的因素较多，因此发生不良反应的风险较大[18-19]。一旦出现不良反应将直接影响到临床疗效
以及患者的生命安全。其不良反应发生受到原材料、成分、配伍、制备工艺、生理等多种因素的影响。生产单位应当严格控制产品的质量，最大限度的提高产品的纯度，收集用药不良反应资料，为有关部门评价药物提供依据。银杏达莫注射液在临床中的适应证较广，尤其是心血管疾病的治疗中应用普遍，但是目前对于各种证候缺乏有效的随机对照试验，因此不良反应的控制效果也较差。针对这样的情况，医院应当严格把好药物关口、严格用药适应证和禁忌症，定期对于医院目前注射剂使用现状和不良反应发生情况进行分析，通过总结和改进提高用药安全性，临床医生在选择银杏达莫注射液的过程中应综合分析病情和用药配伍，用药之前询问患者的过敏史，规范用药剂量、溶媒、用药时间等指标，避免使用药理作用类似的药物，预防不良反应的发生、提高治疗效果。
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