胎盘生长因子及其受体在妇产科领域的研究进展

ｉ　｝　Ｂ　Ｈ　＂　埽　医学综述２００６年１０月第１２卷第１９期　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｒｅｃａｐｉｔｕｌａｔｅ，Ｏｃｔ　２００６，Ｖｏ１　１２，Ｎｏ．１９　（４）：２３１－２３６．　ｃｙｔｏｋｉｎｅ　ｌｅｖｅｌ　ｃｈａｎｇｅｓ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔ　ｗｉｔｈ　Ｇｒａｖｅｓ　ｏｐｈｔｈａｌｍｏｐａｔｈｙ　ｔｒｅａｔｅｄ　白耀．自身免疫性甲状腺炎的研究进展［Ｊ］．国外医学内分泌学　分册，２００３，２３（６）：３６７．３６９．　Ｇｉｏｒｄａｎｏ　Ｃ，Ｓｔａｓｓｉ　Ｇ．Ｍａｒｉａ　ＲＤ，ｅｔ　．Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｊｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｆａｓ　ａｎｄ　ｗｉｔｈ　ｃｏｒｔｉｅｅｓｔｅｒｏｉｄｓ【ＪＪ．Ｈｏｒｉｌｌ　Ｍｅｔａｂ　Ｒｅｓ，２００１，３３（１２）：７３９．７４３．　【１９　Ｊ　Ｗｅｅｔｍａｎ　ＡＰ，Ｃｏｈｅｎ　Ｓ，Ｇａｔｔｅｒ　ＫＣ，ｅｔ　ａ１．Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏ－ｃｈｅｍｉｃａｌａｎａｌｙｓ—　ｉｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｒｅｔｒｏｂｕｌｂａｒ　ｔｉｓｓｕｅｓ　ｉｎ　Ｇｒａｖｅｓ，ｏｐｈｔｈａｌｍｏｐａｔｈｙ【Ｊ］．Ｃｌｉｎ　Ｅｘｐ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９８９，７５（２）：２２２．２２７．　ｉｔｓ　ｌｉｇａｎｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｓｉｓ　ｏｆ　Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ　ｓ　ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ［Ｊ　ｊ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，　１９９７．２７５（５３０２）：９６０—９６３．　Ｔａｎｇ　Ｈ，Ｓｈａｒｐ　ＧＣ，Ｃｈｅｎ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　ｋｉｎｅｔｉｃｓ　ｏｆ　ｃｙｔｏｋｉｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｈｙｒｏｉｄｓ　ｏｆ　ｍｉｃｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ　ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｕｓ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ａｕ￣ｉｍ－　［２ｏ３　Ｂａｈｎ　Ｒ，Ｈｅｕｆｅｌｄｅｒ　ＡＥ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｓ　ｏｆ　ｍｄｉｓｅａｓｅ：ｐａｔｈｏｇｅｎｓｉｓ　ｏｆ　Ｇｒａｖｅｓ，　ｏｐｈｔｈａｌｍｏｐａｔｈｙ【Ｊｊ．Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ　１９９３，３２９（２０）：１４６８—１４７５．　１　２ｌ　Ｊ　Ｇｒｕｂｅｃｋ一［ｘ￣ｂｅｎｓｔｅｉｎ　Ｂ，　ｅｂ　Ｋ，Ｓｚｔａｎｋａｙ　Ａ，ｅｔ　．Ｒｅｔｒｏｂｕｌｂａｒ　Ｔ　ｃｅｌｌ　ｆｒｏｍ　ｐａｔｉｅｎｔ　ｗｉｔｈ　Ｇｒａｖｅｓ，ｏｐｈｔｈａｌｍｏｐａｔｈｙ　ａｒｅ　ＣＤ８＋ａｎｄ　ｓｐｅｃｉｉｆｃａｌｌｙ　ｒｅｃ．　ｍｕｎｅ　ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ【Ｊｊ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ，１９９８，ｌｌ（６）：５８１－５８９．　Ｗａｌｌ　Ｊ．Ｅｘｔｒａｔｈｙｒｏｉｄａｌ　ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｇｒａｖｅｓ　ｄｉｓｅａｓｅ（ｅｄｉｔｏｒｄ）ｌ　Ｊｊ．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ　Ｍｅｔａｂ，１９９５，８０（１０）：３４２７－３４２９．　Ｌｕｇａｔｅ　Ｍ．Ｂａｋｅｒ　Ｇ．Ｕｎｌｏｅｋｉｎｇ　ｔ｝ｌｅ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｏｆ　ｏｒｂｉｔａｌ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　ｏｇｎｉｚｅ　ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ　ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓｌ　Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｉｎｖｅｓｔ，１９９４，９３（６）：２７３８．　２７４３．　ｉｎ　ｔｈｅ　ｔｈｙｒｏｉｄ　ｅｙｅ　ｄｉｓｅａｓｅｌ　Ｊ　Ｊ．ｃ１ｉｎ　Ｅｘｐ　Ｉｍｍｕｎ０１，２００２，１２７（２）：１９３－　１９８．　Ｍｙｓｌｉｗｉｅｃ　Ｊ，Ｋｒｅｔｏｗｓｋｉ　Ａ，Ｔｏｐｏｌｓｋａ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｓｃｒｕｍ　Ｔｈ１　ａｎｄ　Ｔｈ２　ｐｒｏｆｉｌｅ　［２２］袁振芳，王薇，郭晓惠，等．Ｇｒａｖｅｓ病及合并桥本甲状腺炎５３例　『临床分析［Ｊ］．北京医学，２００２，２４（６）：３７５．３７７．　收稿日期：２００６．０２．１３修回日期：２００６．０８．２３　胎盘生长因子及其受体在妇产科领域的研究进展　王竹辉　，何福仙　（１．荆州市第二人民医院，湖北荆州４３４０（￣；２．华中科技大学同济医学院，武汉４３００３０）　中图分类号：Ｒ７１４．２５　文献标识码：Ａ　文章编号：１００６．２０８４（２００６）１９．１１６３　０３　摘要：胎盘生长因子（ＰＬＧＦ）是血管内皮生长因子（￣ＥＧＦ）家族成员之一。它通过与其受体　２　ＰＬＧＦ和ＶＥＧＦＲ－１与妊娠各种　ＶＥＧＦＲ．１（Ｆ１ｔ．１）结合发挥生物学作用，促进新生血管形成，参与了肿瘤，炎症等病理生理过程。研　并发症　究表明ＰＬＧＦ及其受体在妊娠并发症、子宫内膜异位症和肿瘤中起着重要作用。　胎盘生长需要广泛的血管生成　关键词：胎盘生长因子；妊娠并发症；子宫内膜异位症　Ｓｔｕｄｙ　ｏｎ　Ｐｌａｃｅｎｔａｌ　Ｇｒｏｗｔｈ　ＦａＶｏｒ　ａｎｄ　ｉｔｓ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＶＥＧＦＲ－１／Ｆｉｔ－１）ｉｎ　Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ　和母体蜕膜滋养细胞的侵袭；足够　的和协调的ＶＥＧＦ、ＰＬＧＦ及其受体　Ｆｉｅｌｄ　ＷＡＮＧ　Ｚｈ　ｈｕｉ　，ＨＥ　Ｆｕ－ｘｉａｎ　．（１．　ｓｅｃｏｎｄ　Ｐｅｏｐｌｅ　ｓ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｊｉｎｚｈｏｕ，Ｊｉｎｚｈｏｕ　４３４０００，Ｃｈｉｎａ；　的交互作用，这些是胎盘血管正常　２．ｒｏ，￣ｉ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ａｆｉｌｉａｔｅｄ　Ｔｏｎ￣ｉ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｏｌｌｅｄｇｅ　ｏｆＨｕａｚｈｏｎｇ　Ｕｎｉｏｅｒｓｉｔｙ　ｏｆＳｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ死ｃ＾ｎｏｌｏｇｙ．Ｗｕｈａｎ　４３ｏ０３０，Ｃｈｉｎａ）　ＡｂｓｔＩ　ｃｔ：Ｐｌａｃｅｎｔａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ（ＰＬＧＦ）ｉｓ　ａ　ｍｅｍｂｅｒ　ｏｆ　ｖａｓｃｌｌｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｌ　ｇｒａｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｆａｍｉｌｙ　Ｉｔ　ｃａｎ　ｐｌａｙ　ｉｔｓ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｉｎ　ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ　ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｔａｋｉｎｇ　ｐａｒｔ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｃａｌ　ｃｏｕｒ￥￣ｏｆ　ｔｕｍｏｒ，　生长和功能正常发挥所必须的　。　胎盘在妊娠中的作用特殊，无可替　代，当胎盘血管发育不良、胎盘血管　ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｓｏ　ｏｎ　ｂｙ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｗｉｔｈ　ｉｔｓ　ｅｃｅｐｔｒｏｒ　ＶＥＧＦＲ．１（Ｆｉｔ．１）．Ｓｔｕｄｉｅｓ　ｉｎｄｉｃａｔｅ　ｔｈａｔ　ｐｌａｃｅｎｔｌａ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃ．　ｔｏｒ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｐｌａｙ　ｋｅｙ　ｒｏｌｓ　ｉｅｎ　ｔｈｅ　ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｒｅｇｎａｎｃｙ，ｅｎｄｏｍｅｔｉｆｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ｔｕｍｏｒ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：Ｐｌａｃｅｎｔｌ　ｇｒａｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ；Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｒｅｇｎａｎｃｙ；Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｓｉｅｓ　灌注减少、胎盘功能障碍时发生多　种产科并发症　Ｊ。ＰＬＧＦ、ＶＥＧＦＲ．１　胎盘生长因子（ｐｌａｃｅｎｔａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ，ＰＬＧＦ）是血管内皮生　长因子（ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）家族成员之　一与妊娠并发症有关。　２．１妊娠合并糖尿病Ｌｏｕｋｏｖａｒａ等　研究了妊娠合并糖尿　…。近来的研究表明，ＰＬＧＦ及其受体ＶＥＧＦＲ－１／Ｆｌｔ一１不仅　病，及其相关并发症如巨大胎儿和胎儿窘迫与脐血ＰＬＧＦ水　平的关系。他们采用聚合酶联免疫吸附法测定脐血中ＰＬＧＦ　浓度，化学免疫发光法测定羊水中促红细胞生成素浓度，脐动　脉血气分析用标准血气分析仪。各组脐血ＰＬＧＦ浓度比较无　明显差异。脐血ＰＬＧＦ浓度与新生儿体重无关，与羊水中促　在肿瘤、缺血性疾病和炎症的形成及治疗方面有重要意义，在　妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、胎儿宫内发育迟缓、绒毛　膜羊膜炎等产科疾病中的作用亦很关键。同时，在子宫内膜　异位症方面的研究亦受到重视。本文对ＰＬＧＦ及其受体　ＶＥＧＦＲ．１在妇产科领域的研究简要综述。　１　ＰＬＧＦ和ＶＥＧＦＲ－１结构与作用机制　红细胞生成素无关，与脐动脉氧分压有关。得出结论：妊娠合　并糖尿病与脐血ＰＬＧＦ无关，但ＰＬＧＦ与妊娠合并糖尿病慢性　胎儿缺氧有关。　２．２妊娠期高血压疾病（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ　ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｎｇ　ｐｒｅｇ．　ｎａｎｃｙ）先兆子痫在妊娠中发生率为５％，可导致一系列孕产　妇和围生儿疾病的发生，严重者可危及母儿生命。其病理生　理机制仍不完全清楚。多项研究表明，ＰＬＧＦ及其受体与妊娠　期高血压疾病有关。　Ｃｈｏ等　用斑点杂交、ＲＴ．ＰＣＲ及原位杂交等实验方法在　正常胎盘和妊娠期高血压疾病胎盘组织中测定了ＰＬＧＦ及其　受体ＶＥＧＦＲ－Ｉ／Ｆｌｔ－１的表达。研究表明，ＰＬＧＦ－ｍＲＮＡ主要表达　于胎盘绒毛膜和绒毛基质。ＰＬＧＦ－２ｍＲＮＡ在妊娠期高血压疾　病胎盘组的表达明显低于正常胎盘组的表达，ＰＬＧＦＲ－１ｍＲＮＡ　在妊娠期高血压疾病胎盘组的表达比正常胎盘组明显增加。　ＰＬＧＦ是最早从人的胎盘ｃＤＮＡ文库中分离纯化而得，为　糖蛋白同型二聚体分子，通过ｍＲＮＡ的选择性拼接可产生不　同的蛋白亚型ＰＬＧＦ．１、ＰＬＧＦ．２和ＰＬＧＦ．３。其受体ＶＥＧＦＲ－１　（Ｆｈ．１）为跨膜酪氨酸激酶受体，它选择性表达在内皮细胞表　面，含７个免疫球蛋白细胞外区和一个激酶插入序列。ＰＬＧＦ　通过与其受体结合后发挥其生物学功能，介导内皮细和基质　细胞作用，诱导血管生成，增强ＶＥＧＦ活性。ＰＬＧＦ是病理状　态下（如外伤、肿瘤、动脉粥样硬化等）血管生成的关键因　子　。ｓＶＥＧＦＲ－１（ｓｎｔ－１）是可溶的ＶＥＧＦＲ－１（Ｆｈ一１），ｓＶＥＧＦＲ－１　（ｓ￣ｔ－１）具有抗血管生成作用，它通过结合血循环中游离的　ＰＬＧＦ和ＶＥＧＦ，减少ＰＬＧＦ和ＶＥＧＦ在血中的浓度而起作　用　。　维普资讯 http://www.cqvip.com

医学综述２００６年１Ｏ月第１２卷第１９期Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｒｅｃａｐｉｔｕｌａｔｅ，Ｏｃｔ　２００６，Ｖｏ１．１２，Ｎｏ．１９　Ｋｒａｕｓｓ等…在研究中认识到在正常妊娠妇女血浆中ＰＬＧＦ　水平随妊娠稳步升高。血浆中ＰＬＧＦ浓度在非妊娠妇女＜　５Ｏｔ￣ｇ／Ｌ；妊娠３０周＞５００／￣ｇ／Ｌ；只有少数约７．３％正常妊娠结局　的妇女２２周内＜２００ｔ￣ｇ／Ｌ；３．７％在２５周内＜２００ｔ￣ｇ／Ｌ。并发子　痫时血浆中ＰＬＧＦ水平在中孕的升高幅度明显减小。２７．３％　并发先兆子痫的孕妇血浆中ＰＬＧＦ水平＜２００ｔｚｇ／Ｌ，而在合并　其他妊娠并发症（如：暂时性高血压、胎儿宫内发育迟缓及妊　娠尿毒症等）孕妇血浆中ＰＬＧＦ浓度随妊娠延长而升高的幅　度下降并不明显。　先兆子痫是一种抗血管生成状态　８　，其原因在于血浆中　ＰＬＧＦ水平的下降和ｓＦｌｔ一１水平的升高。ＰＬＧＦ、ＶＥＧＦ有舒张　血管的功能，当孕妇血浆中ＶＥＧＦ、ＰＬＧＦ水平下降、ｓＦｌｔ一１水平　升高可导致血管内皮功能不良、血管收缩。有动物实验研究　表明，在体外ＶＥＧＦ、ＰＬＧＦ对孕鼠小动脉的松弛作用被ｓＦｌｔ一１　阻断，使血管内皮功能不良，从而ｓＦｈ　１升高导致孕鼠出现高　血压、蛋白尿和肾小球肾炎等典型先兆子痫临床表现。循环　中过多的ｓｎｔ一１导致先兆子痫的病理生理改变　。　妊娠期高血压疾病患者因肾小球病变致蛋白尿时，ＰＬＧＦ　能迅速滤过而ｓＦｌｔ一１因分子质量大难以滤过。正常妊娠时尿　中ＰＬＧＦ在孕早、中期升高，孕２９～３２周达高峰随后下降。因　此在孕２５～２８周若尿中ＰＬＧＦ水平明显下降可较早预测妊娠　期高血压疾病的发生，它通常比血压升高及蛋白尿出现更　早　，也使预测更有意义，有利于早期诊断。　因此认为，ＰＬＧＦ、ＶＥＧＦＲ一１与妊娠期高血压疾病的发病密　切相关。　２．３胎儿宫内发育迟缓（ｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ，ＩＵＧＲ）　有学者提出，ＩＵＧＲ有胎盘血管发育不良　，胎盘血流量减　少。胎盘供血不足发生ＩＵＧＲ，与ＰＬＧＦ和ＶＥＧＦＲ一１不正常表　达有关　。Ｓｚｕｋｉｅｗｉｃｚ等　研究发现，ＰＬＧＦ和ＶＥＧＦ对胎盘　血管有扩张作用，而ＩＵＧＲ时ＰＬＧＦ和ＶＥＧＦ扩血管作用明显　减弱致胎盘循环阻力增加、灌注不足。　Ｒｅｇｎａｕｌｔ　研究得出同样结论。胎盘生长发育需要足够　的、协调的血管生长因子和其受体的相互作用，包括ＰＬＧＦ及　其受体。该研究建立了绵羊高热致胎盘功能不全，胎儿官内　生长受限的动物模型。在孕９０ｄ时测定胎盘中ＰＬＧＦ　ｍＲＮＡ，　ＶＥＧＦ　ｍＲＮＡ表达无升高，而ＶＥＧＦＲ一１　ｍＲＮＡ没有在胎盘组织　中发现。该研究表明，胎盘中生长因子及其受体ｍＲＮＡ表达　的变化，是胎盘早期发育受高热影响的结果，损害了正常的胎　盘血管生长。它们在胎盘发育生长期间的表达改变，使胎盘　功能不足，最终致ＩＵＧＲ。　２．４　绒毛膜羊膜炎　Ｋｕｍａｚａｋｉ等　研究了ＶＥＧＦ、ＰＬＧＦ和　Ｆｉｔ．１在绒毛膜羊膜炎胎盘组织中的表达。实验采用免疫组织　化学和原位杂交方法对其切片研究发现，ＰＬＧＦ集中表达在梗　死灶周围的变性绒毛中；ｉＦｔ　１　ｍＲＮＡ表达在缺血缺氧绒毛的　合体滋养层细胞；在绒毛膜羊膜炎时浸润的白细胞和巨噬细　胞中ＶＥＧＦ、ＰＬＧＦ和Ｆｉｔ一１阳性染色。结果表明，ＰＬＧＦ和Ｆｉｔ一１　通过自分泌调节在缺血缺氧绒毛滋养细胞层表达增多，与　ＶＥＧＦ、ＰＬＧＦ刺激炎性细胞迁移共同参与了绒毛膜羊膜炎的　发生发展。　３预测早产儿肺支气管发育不良（ｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｄｙｓｐｌａ．　ｓｉａ。ＢＰＤ）　Ｔｓａｏ等“　研究了脐血ＰＬＧＦ水平与早产儿支气管肺发育　不良的关系。实验方法：取６３例３４周以前出生的新生儿，用　酶联免疫法测脐血中ＰＬＧＦ的水平。结果：有较高ＰＬＧＦ水平　的ＢＰＤ组与较低ＰＬＧＦ水平的ＢＰＤ组相比，其新生儿出生体　质量较低，气插管率较高，插管时间较长。多因素Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回　归分析提示升高的脐血ＰＬＧＦ水平及新生儿出生体质量与　ＢＰＤ相关，而且升高的脐血ＰＬＧＦ水平与ＢＰＤ临床症状严重　程度相关。当ＰＬＧＦ水平为１７ｇ／Ｌ时对ＢＰＤ的预测特异度达　９５％，敏感度达５３％，阳性预测值达８３％，阴性预测值达　８２％。结论为：出生时测量脐血ＰＬＧＦ水平可能是一种较好的　预测ＢＰＤ发生的生化指标从而为ＢＰＤ早治疗提供可能。　４妇科疾病　相对于产科疾病来说，ＰＬＧＦ、ＶＥＧＦＲ一１与妇科疾病的关系　尚未得到足够的关注，尚待进一步研究。　４．１子宫内膜异位症　血管生成是子宫内膜生长和修复所　必需的。子宫内膜表达多种血管生长因子，包括ＰＬＧＦ，血管　生长因子Ｉ（ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ　Ｉ，ＡｎｇＩ）和血管生长因子Ⅱ（ａｎｇｉｏ—　ｐｏｉｅｔｉｎⅡ，ＡｎｇⅡ）等。当子宫内膜生长和修复发生异常时，不　正常的子宫内膜血管形成可能导致多种疾病，如子宫内膜异　位症、月经过多“　。　Ｓｕｚａｍｏｒｉａ等　为了评定子宫内膜异位症妇女和非子宫　内膜异位症妇女腹腔液中ＰＬＧＦ的水平，将１７例分别处于分　泌期或增生期的子宫内膜异位症妇女列为研究组，２４例非子　宫内膜异位症妇女（为进行卵巢囊腺瘤手术的妇女）列为对照　组。用酶联免疫吸附法测定ＰＬＧＦ浓度。结果研究组（特别　是有红色病变的妇女）腹腔液中ＰＬＧＦ的浓度较对照组明显　升高，差异显著。两组ＰＬＧＦ在分泌期明显高于增生期。　ＰＬＧＦ可能通过促进新血管形成导致子宫内膜异位症的发生。　４．２肿瘤增生性疾病中肿瘤是最具代表性的，它有不能控　制的血管生长。基因研究表明，许多细胞和分子在肿瘤血管　生成中发挥作用，其中包括ＰＬＧＦ和ＶＥＧＦＲ一１。有研究证实　ＰＬＧＦ、ＶＥＧＦＲ一１在脑肿瘤、肾细胞癌和甲状腺瘤等多种肿瘤形　成中起重要作用，在直肠结肠癌中ＰＬＧＦ表达与疾病进展、生　存率有关　。ＰＬＧＦ、ＶＥＧＦＲ．１与肿瘤关系密切。由此可推断　ＰＬＧＦ、ＶＥＧＦＲ一１在妇科肿瘤中也可能发挥一定的作用　。　有研究表明，ＰＬＧＦ在滋养细胞中阳性表达，可能与滋养　层细胞疾病有关　。　综上所述，ＰＬＧＦ，ＶＥＧＦＲ一１／Ｆｉｔ一１越来越受到人们的关注。　它们与肿瘤、炎症等与血管生成相关疾病的发病有关。目前　抗血管生成药标靶ＰＬＧＦ，Ｆｉｔ一１已进入实验阶段，在治疗肿瘤、　炎症等与血管生成相关疾病有明确的效果。在产科方面与妊　娠胎盘血管发育相关的各种并发症，如妊娠期高血压疾病、　ＩＵＧＲ等研究较多，而妇科疾病如：子宫内膜异位症、妇科炎症　和妇科肿瘤还有待进一步探讨，更期待在抗血管生成药标靶　ＰＬＧＦ，ＶＥＧＦＲ一１治疗肿瘤、炎症等疾病的同时能为妇科肿瘤、　子宫内膜异位症等疾病治疗提供新的思路。　参考文献：　［１］Ｄｅ　Ｆａｌｃｏ　Ｓ，Ｇｉｇａｎｔｅ　Ｂ，Ｐｅｒｓｉｃｏ　ＭＧ．Ｓｔｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｌａｃｅｎｔａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ［Ｊ］．Ｔｒｅｎｄｓ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ　Ｍｅｄ，２００２，１２（６）：２４１—２４６．　［２］Ｔｊｗａ　Ｍ，ｌｕｔｔｕｎ　Ａ，Ａｕｔｉｅｒｏ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．ＶＥＧＦ　ａｎｄ　ＰＬＧＦ　ｔｗｏ　ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒｓ　ｗｉｔｈ　ｄｉｓｔｉｎｃｔ　ｒｏｌｅｓ　ｉｎ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．　Ｃｅｌｌ　Ｔｉｓｓｕｅ　Ｒｅｓ，２００３，３１４（１）：５：１４．　［３］Ｓ￣ｂｍａ　Ｅ，ＲａｊａｋｕｍａｒＡ，Ｐｏｗｅｒｓ　ＲＷ，ｅｔ　ａ／．Ｓｏｌｕｂｌｅ　ｆｍｓ—ｌｉｋｅ　ｔｙｒｏｓｉｎｅ　维普资讯 http://www.cqvip.com

医学综述２００６年ｌＯ月第ｌ２卷第ｌ９期　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｒｅｃａｐｉｔｕｌａｔｅ，Ｏｃｔ　２００６，Ｖｏ１．１２，Ｎｏ．１９　・　１１６５　・　－｜　肠球菌耐药机制研究进展　方小龙（综述），陈　群（审校）　（广东医学院微生物免疫学教研室，广东湛江５２４０２３）　中图分类号：Ｒ３７８．１　文献标识码：Ａ　文章编号：１００６—２ｏ８４（２ｏｏ６）１９—１１６５—０４　｜　叠　摘要：肠球菌耐药机制包括由染色体基因决定的固有耐药、由染色体外的遗传单位如质粒、转　探索防治耐药肠球菌的有效方法，　座噬菌体、转座因子等携带ＤＮＡ片段导致的获得性耐药。本文针对肠球菌对氨基糖苷类、８一内酰　已成为临床微生物学、药学及临床　胺类、氟喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、糖肽类抗菌药物的耐药机制研究进展分别综述。　医学工作者所面临的重要课题。本　关键词：肠球菌；耐药机制；抗菌药物　文就国内外对肠球菌的耐药机制研　１肠球菌的感染现状及多重耐药　肠球菌感染在医院感染中所占　比例逐渐增多，常引起菌血症、尿路　感染和腹腔感染等多种严重的感　染…，主要见于免疫力低下或过量　使用抗生素的患者，也可导致败血症、心内膜炎等危及生命，　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｄｒｕｇ　Ｆａｓｔ　Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　Ｅｎｔｅｒｏｃｏｅｃｕｓ　ＦＡＮＧ　Ｘｉａｏ－ｌｏｎｇ，ＣＨＥＮ　Ｑｉｏ￣ｇ（Ｄｅｐａｒｔｍｅｒａ　ｏｆ　究进展综述如下。　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄＩｍｍｕｎｏｌｏｙ，ＧｕａｎｇｄｏｎｇＭｅｄｉｇｃａｌ　Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｚｈａｎｊｉａｎｇ　５２４０２３，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅ　ｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｍａｙ　ｂｅ　ｅｉｔｈｅｒ　ｉｎｈｅｒｅｎｔ　ｂｙ　ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｅ　ｏｒ　ｂｅ　ａｃ—　ｑｕｉｒｅｄ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ　ｏｆ　ｇｅｎｅ　ｔｒａｎｓｆｅｒ（ｅ．ｇ．，ｐｌａｓｍｉｄ，ｂａｃｔｅｒｉｏｐｈａｇｅ，ｔｒａｎｓｐｏｓｏｎ　ｗｉｔｈ　ＤＮＡ　ｆｒａｇｍｅｎｔ）．Ｔｈｉｓ　ｒｅ—　ｖｉｅｗ　ｆｏｃｕｓｅｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　ｒｅｓｃｅｎｔ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔｎｔａ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ｅｎｔｅｒｃｏｏｃｃｕｓ　ｔｏ　ａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ，口一ｌａｃ—　ｔａｍ，ｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ，ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ，ｍａｃｒｏｌｉｄｅｓ　ａｎｄ　ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅｓ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ；Ｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔｎｔａ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ；Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌｓ　肠球菌是革兰阳性球菌，广泛分布在自然界，常栖居在　人、动物的肠道和女性生殖道。近年来，肠球菌属细菌引发的　感染不断上升，肠球菌已经成为医院感染的常见条件致病菌。　病死率达２１．Ｏ％～２７．５％　。最常见为粪肠球菌，其次是屎　肠球菌，外周置导管是主要的危险因素。上海地区耐药监测　中心报告２００４年临床分离菌种中，肠球菌属占革兰阳性菌的　２５．８％，排第三位　。由于抗生素的选择压力，对多种药物耐　药的肠球菌不断增加和扩散，引起医院内感染的肠球菌通常　随着抗生素在临床各种感染性疾病治疗中的广泛应用，几乎　每一种抗菌药物进入临床后随即产生细菌的耐药现象，不断　出现新的耐药菌株。肠球菌对常用抗生素的耐药也引起广泛　关注，尤其是氨基糖苷类高水平耐药肠球菌（ＨＬＡＲ）以及耐万　古霉素肠球菌（ＶＲＥ）的出现，给临床治疗带来了极大困难。　对青霉素和氨基糖苷类，甚至糖肽类抗生素耐药。２Ｏ世纪７Ｏ　年代末高度耐庆大霉素（ＨＬＲＧ）的菌株首先在法国被报道，　ｓｋｒｌａｃｇｃｒ，２００３，１６５（３２）：３０８２—３０８７．　ｋｉｎｓｅ　１　ｉｓ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｉｎ　ｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａ　ｂｕｔ　ｎｏｔ　ｉｎ　ｎｏｒｍｏｔｅｎｓｉｖｅ　ｐｒｅｇｎａｎ—　ｃｉｅｓ　ｗｉｔｈ　ｓｍａｌｌ—ｆｏｒ－ｇｅｓａｔｔｉｏｎａｌ—ｇｅ　ｎｅｏｎａｔａｅｓ：ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｔｏ　ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ　ｐｌａｃｅｎｔａｌ　ｇｒｏｔｈ　ｆａｃｔｏｒ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ　Ｍｅｔａｂ，２００５，９０（８）：４８９５—　４９０３．　［１３］　Ｓｚｕｋｉｅｗｉｃｚ　Ｄ，Ｓｚｃｅｗｃｚｙｋ　Ｇ，Ｗａｔｏｂａ　Ｍ，ｅｔｒ　ａ１．Ｉｓｏｌａｔｅｄ　ｐｌａｃｅｎｔａｌ　ｖｅｓ—　ｓｅｌｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｔｏ　ｖａｓｃｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｌ　ｇｒａｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ａｎｄ　ｐｌａｃｅｎｔｌ　ｇｒｏｗａｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｉｎ　ｎｏｒｍａｌ　ａｎｄ　ｇｒｏｗｔｈ—ｒｅｓｔｉｒｃｔｅｄ　ｐｒｅｇｎａｎｃｙ［Ｊ］．Ｇｙｎｅｃｏｌ　Ｏｂｓｔｅｔ　Ｉｎ—　ｖｅｓｔ，２０ｏ５，５９（２）：１０２—１０７．　［１４］　Ｒｅｇｎａｕｔ　ＴＲ，Ｏｒｂｕｓ　ＲＪ，ｄｅ　Ｖｒｉｊｅｒ　Ｂ，ｅｔ　ａ１．Ｐｌａｃｅｎｔａｌ　ｅｘｐｒｅｓｉｏｎ　ｏｆ　ＶＥＧＦ．ＰＬＧＦ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｅｃｅｐｔｒｏｒｓ　ｉｎ　ａ　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ｐｌａｃｅｎｔｌａ　ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ—　［４］Ｃｈｏ　ＧＪ，Ｒｏｈ　ＧＳ，Ｋｉｍ　ＨＪ，ｅｔ　ａ１．Ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｐｌａｃｅｎｔａ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｎｏｒｍａｌ　ａｎｄ　ｐｒｅｇｎａｎｃｙ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ｈｇｒｅｎｔｅｎｓｉｖｅ　ｈｕｍａｎ　ｐｌａｃｅｎｔａｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｋｏｒｅａｎ　Ｍｅｄ　Ｓｃｉ，２００３，１８（３）：４０２—　４ｏ８．　ｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ（ＰＩ—ＩＵＧＲ）［Ｊ］．Ｐ１ａｃｅｎｔａ，２００２，２３（２—　３）：１３２　１４４．　［５］　Ｔｏｎｙ　Ｄｓ，Ｈｉｎｒｉｃｈｓ　Ｍ，Ｔｏｎｙ　ＲＪ．Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ　ａｎｄ　ｐｌａｃｅｎｔａｌ　ｖａｓｃｕｌａｒｉｔｙ　【Ｊ　Ｊ．Ａｍ　Ｊ　Ｒｅｐｒｏｄ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００４，５ｌ（４）：２５７—２６０．　［１５］Ｋｕｍａｚａｋｉ　Ｋ，ＮａｋａｙａｍａＭ，ＳｕｅｈａｒａＮ，ｅｔ　ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎ—　ｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ，ｐｌａｃｅｎｔａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ，ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｆｉｔ一１　［６］　Ｌｏｕｋｏｖａｒａ　Ｍ，Ｌｅｌｎｏｎｅｎ　Ｐ，Ｔｅｒａｍｏ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｏｒｄ　ｓｅｒｕｍ　ｐｌａｃｅｎｔｌａ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｉｎ　ｎｏｒｍａｌ　ａｎｄ　ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｐｒｅｇｎａｎｃｉｅｓ［Ｊ］．ＢＪＯＧ，　２０ｏ５，ｌｌ２（１）：７５—７９．　ｎｄ　ＫＤＲ　ｉａｎ　ｈｕｍａｎ　ｐｌａｃｅｎｔａ　ｕｎｄｅｒ　ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｈｕｍ　Ｐａｔｈｏｌ，２００２，３３（１１）：１０６９—１０７７．　ａｏ　ＰＮ，Ｗｅｉ　ＳＣ，ｓｕＹＮ，ｅｔ　ａｆ．Ｐｌａｃｅｎｔｌ　ｇｒｏｗｔａｈｆａｃｔｏｒ　ｅｌｅｖａｔｉｏｎｉｎｔｈｅ　［１６］　Ｔｓｃｏｒｄ　ｂｌｏｏｄ　ｏｆ　ｐｒｅｍａｔｕｒｅ　ｎｅｏｎａｔｅｓ　ｐｒｅｄｉｃｔｓ　ｐｏｏｒ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｏｕｔｃｏｍｅ［Ｊ］．　［７］　Ｋｒａｕｓｓ　Ｔ．Ｐａｕｅｒ　ＨＶ．Ａｎｇｕｓｔｉｎ　ＨＧ．Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ｐｌａｃｅｎｔａ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ（ＰＬＧＦ）ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｔｈ　ｐｌａｓｍａ　ｏｆ　ｗｏｍａｎ　ｗｉｔｈ　ｎｏｒ—　ｅｒｌａ　ｐｒｅｇｎａｎｃｙ　ｎｄ　ｐｒａｅｇｎａｎｃｉｅｓ　ｃｏｎｐｌｉｅｎｔｅｄ　ｂｙ　ｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａ［Ｊ］．Ｈｙｐｅｒ—　ｔｅｎｓ　Ｐｒｅｇｎａｎｃｙ，２００４，２３（１）：１０１一ｌｌ１．　［８］　Ｂｕｊｏｉｄ　Ｅ，Ｒｏｍｅｒｏ　Ｒ，Ｃｈａｉｗｏｒａｐｏｎｇｓａ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇ　ｔｈａｔ　ｔｈｅ　ｅｘｃｅｓｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｓＶＥＧＦＲ—ｌ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｍａｔｅｒｎａｌ　ｐｌａｓｍａ　ｉｎ　ｐｌｅ—　Ｐｅｄｉａｔｉｃｓ，ｒ２Ｏ０４，ｌｌ３（５）：ｌ３４８—１３５１．　［１７］　ＩＪｉ　ｘＦ，Ｃｈａｒｎｏｃｋ—Ｊｏｎｅｓ　ＤＳ，Ｚｈａｎｇ　Ｅ，ｅｔ　ａ１．Ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ　ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ　ａｃｉｄｅｓ　ｉｎ　ｕｔｅｒｉｎｅ　ｎａｔｕｒｅ　ｋｉｌｌｅｒ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ　Ｍｅｔａｂ，２０ｏｌ，８６（４）：１８２３一ｌ８３４．　ｅｃｌａｍｐｓｉａ　ｈａｓ　ａ　ｕｔｅｒｉｎｅ　ｏｒｉｇｉｎ【Ｊ］．Ｊ　Ｍａｔｅｍ　Ｆｅｔａｌ　Ｎｅｏｎａｔａｌ　Ｍｅｄ，２００５，　ｌ８（１）：９—１６．　［１８］　ＳｕｚａｍｏｒｌａＮ，Ｓｕｇｉｕｒａ—Ｏｇａｓａｗａｒａ　Ｍ，Ｋａｔａｎｏ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｗｏｍａｎ　ｗｉｔｈ　ｅｎ—　ｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ　ｈａｖｅ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　ｐｌａｃｅｎｔａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｅｒ—　［９］Ｍａｙｎａｒｄ　ＳＥ，Ｍｉｎ　ＪＹ，Ｍｅｒｃｈａｎ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｅｘｃｅｓｓ　ｐｌａｃｅｎｔｌａ　ｓｏｌｕｂｌｅ　ｆｍｓ—　ｌｉｋｅ　ｔ￣ｏｓｉｎ　ｋｉｎａｓｅ　１（ｓＦｈ　１）ｍａｙ　ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ　ｔｏ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｌａ　ｄｙｓｆｔｍ—　ｉｔｏｎｅａｌ　ｆｌｕｉｄ　ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｗｉｔｈ　ｗｏｍｅｎ　ｗｉｈｔ　ｃｙｓｔｏｄｅｎｏｍａｓ［Ｊ］．Ｈｕｍ　Ｒｅ—　ｐｒｏｄ，２００３，ｌ８（１２）：２５９５—２５９８．　ｃｔｉｏｎ，ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ａｎｄ　ｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａ　ｉｎ　ｐｒｅｅｃｌａｍｐｓｉａ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｉｎｖｅｓｔ，　２００３，１１１（５）：６４９—６５８．　１ｌＯ　Ｊ　Ｌｅｖｉｎｅ　ＲＪ，Ｔｈａｄｈａｎｉ　Ｒ，Ｑｉａｎ　Ｃ，ｅｔ　ａ／．Ｕｒｉｎａｒｙ　ｐｌａｃｅｎｔａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｎｄ　ｒａｉｓｋ　ｏｆ　ｐｒｅａｃｌａｍｐｓｉａ【Ｊ］．ＪＡＭＡ，２００５，２９３（１）：７７—８５．　【ｌｌ　Ｊ　Ａｈｍｅｄ　Ａ，Ｄｕｎｋ　Ｃ，Ａｈｍａｄ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｌａｃｅｎｔａｌ　ｖａｓｃｕｌｒ　ａｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ）ａｎｄ　ｐｌａｅｅｎｔａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ（ＰＬＧＦ）　［１９］　Ｗｅｉ　ＳＣ，Ｔｓａｏ　ＤＮ，Ｙｕ　ＳＣ，ｅｔ　ａ１．Ｐ１ａｃｅｎｔａ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｓ　ｃｏｒｒｅｌａｔｄ　ｗｅｉｔｈ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｈｔ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ【Ｊ　Ｉ．Ｇｕｔ，　２０ｏ５．５４（５）：６６６—６７２．　［２ｏ］　Ｌｕｔｔｕｎ　Ａ，Ａｎｔｉｅｒｏ　Ｍ，Ｗｊｗａ　Ｍ。ｅｔ　ａ１．Ｇｅｎｅｔｉｃ　ｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ａｎｇｉｏ—　ｇｅｎｅｓｉｓ：ａｒｅ　ＰＬＧＦ　ａｎｄ　ＶＥＧＦＲ一１　ｎｏｖｅｌ　ａｎｔｉ—ｃａｎｃｅｒ　ｔａｒｇｅｔｓ？Ｉ　Ｊ　１．Ｂｉｏ—　ｅｈｉｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ａｅｔａ，２００４，１６５４（１）：７９—９４．　ｔｚｐａｔｉｒｃｋ　ＴＥ，Ｌ丑ｓｈ　ＧＥ，Ｙａｎａｉｈａｒａ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｒｃｉ—　［２１］　Ｆｉｎｏｍａ　ｎｄ　ｔａｏｐｈｏｂｌｒｓｔａ　ｅｅｌｌ　ｉｎｖａｓｉｖｅｎｅｓｓ　ｂｙ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｄｉｌａ　ｇｒｏｗｔｈ　ｎｄｓａｏｌｕｂｌｅ　Ｆｈ—ｌ　ｂｙ　ｏｘｙｇｅｎ—ａ　ｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］．Ｐｌａｃｅｎｔａ，２０００，２１（Ｓｕｐｐｌ　Ａ）：Ｓ１６—２４．　【ｌ２　Ｊ　Ｐｅｔｅｒｓｅｎ　Ｍ，Ｌｆｌｌ￣ｅｎ　Ｔ，Ｎｉｅｌｓｅｎ　ＨＪ．Ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ：ｐｏｓｓｉｂｌｅ　Ｍａｒｋ—　ｅｒ￥ｏｆ　ｐｈｙｓｉｏｐａｔｈｏｌ０画ｃａ１　ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ　ｄｕｒｉｎｇ　ｆｅｔａｌ　ｄｏｖｅｌｅｐｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｖｇｃ一　ｆａｃｔｏｒ【Ｊ　Ｊ．Ｅｘｐ　Ｃｅｌｌ　Ｒｅｓ，２００３，２８３（２）：２４７—２５５．　收稿１３期：２００６—０３—０７修回１３期：２００６一Ｏ８—２６