第六节 流行病学实验研究
一、概念 （一）定义
流行病学实验是指研究者将研究对象随机分配到试验组和对照组，对试验组人为地施加或减少某种因素，随访观察一段时间，然后比较和分析各组人群的结局，从而判断处理因素的效果。也叫做干预性研究
（二）基本特征 1.属于前瞻性研究 2.随机分组 3.具有均衡可比的对照组 4.有人为施加的干预措施 （三）主要类型及其特点
1.临床试验 以患者个体为研究对象。
2.现场试验 在人群现场以未患疾病或高危人群作为研究对象，接受干预的单位为健康个体。 3.社区试验 是以社区人群整体作为干预单位的实验研究，常用于对不方便落实到个人某种预防措施效果的评价。 （四）主要用途
1.验证假设 在病因研究中，通过干预试验减少危险因素的暴露水平，可以验证危险因素或疾病流行因素的致病作用。
2.评价疾病防治效果 可用于评价预防性措施的效果；也可用于评价治疗措施的效果。 二、临床试验
（一）概念、目的、分期、特点
1.概念 临床试验是以病人个体为单位进行随机分组，评价临床各种治疗措施有效性的方法。 2.目的
①对新药进行研究；
②对目前临床上应用的药物或治疗方案进行评价，从中找出一种最有效的药物或治疗方案。 3.分期 新药的临床试验分为四期：
Ⅰ期临床试验：Ⅰ期临床试验是在10～30例志愿者身上进行临床药理学和人体安全性评价，确定安全剂量范围，观察药物的副作用等。
Ⅱ期临床试验：应用100～300例病人作研究对象，以随机对照盲法试验设计评价药物的有效性、适应证和不良反应，推荐临床用药剂量。
Ⅲ期临床试验：多中心（＞3）的随机对照试验，研究对象数百至3000人，进一步确定有效性，适应 第1页
证，药物间的相互作用，监测副作用。
Ⅳ期临床试验：新药被批准上市后开展的进一步研究，通常是开放试验或队列研究，监测、观察不同人群用药效果、药物的新的适应证、药物间的相互配伍及疗效，并观察药物的远期或罕见的不良反应。 4.特点
①具有实验性研究的特性（对照，随机化，盲法和重复）。 ②研究对象的特殊性（病人的个体差异和依从性）。 ③要考虑医学伦理学问题。
④要科学评价临床疗效（试验的真实性、重复性及实用性）。 （二）研究人群的选择
所谓研究人群是指符合研究对象入选标准的人群，包括试验组和对照组。应注意： 1.必须使用统一的入选和排除标准，以确保试验组和对照组的可比性。
2.入选的研究对象应能从试验中受益，如当试验结束时病人的疾病得到了有效的治疗或症状得到缓解。 3.尽可能选择已确诊的或症状和体征明显的病人做研究对象。 4.尽可能不用孕妇作为研究对象。 5.尽量选择依从者作研究对象。 6.要签署知情同意书。 （三）分组方法
1.简单随机法 最常用的方法是利用随机数字表，也可用抽签等方法。应用和操作简单，分到各组的样本量可能不等。
2.区组随机法 研究对象人数较少时，将年龄、性别、病情等相近的一组受试对象作为一个区组，每一区组内的研究对象数量相等，然后应用简单随机分配方法将每个区组内的研究对象进行分组。
3.分层随机法 按照对治疗效果影响较大的特征（如年龄、性别、病情、临床分型等）进行分层，再运用简单随机化方法将每层内的研究对象分到治疗组和对照组。
使得两组的临床特征比较相近，增加组间可比性。优点是所用样本量小，缺点是分层不可太多，分层越多，选择可比性的研究对象越难，需要的样本量越大。 （四）影响样本大小的因素
在实际工作中，因研究对象难免有一定失访和不依从，可在规定的样本量的基础上增加10%～20%。 1.结局事件在对照组中的预期发生率越低，需要的样本量越大，反之亦然。 2.实验组和对照组结局事件比较数值差异的大小。差异越小，所需样本量越大。 3.研究对象分组数量。分组数量越多，则所需样本量越大。 临床试验
4.显著性水平α和把握度1－β，α和β越小，所需样本量就越大。 5.双侧检验比单侧检验所需样本量大。 （五）常用的对照方法
（1）标准对照或称阳性对照：是临床上最常使用的一种对照，即以现行最有效或临床上最常用的药物或治疗方法作为对照，用以判断新药或新疗法是否优于现行的药物或疗法。
（2）安慰剂对照或称阴性对照：安慰剂是指没有任何药理作用的物质。使用安慰剂对照时注意两点。第一，要求安慰剂的剂型和外观尽量与试验药物相同，而且对人体无害，以便于进行盲法处理；第二，要掌握安慰剂的使用指征，应在那些目前尚无有效药物治疗的疾病研究中，或对病人的病情和预后基本没有不良影响，否则不要应用安慰剂对照。
（3）交叉对照：按随机方法将研究对象分为甲、乙两组，甲组先用试验药，乙组先用对照药。一个疗程结束后，间隔一段时间以消除治疗药物的滞留影响，然后甲组再用对照药，乙组用试验药，最后分析和比较疗效。
设立此种对照的目的：
①研究药物应用先后顺序对治疗结果的影响； ②研究药物最佳配伍方案。
第2页
（4）互相对照：如果同时研究几种药物或治疗方法时，可以不设专门的对照，分析结果时，各组之间互为对照，从中选出疗效最好的药物或疗法。
（5）自身对照：试验中研究对象不分组，在同一研究对象中进行试验和对照，如比较用药前后体内某些指标的变化情况，以判断药物的疗效；或研究皮肤科用药时使用左右肢体作试验和对照，分析何种药物疗效更好。 （六）盲法
1.单盲 只有研究者了解分组情况，研究对象不知道自己是实验组还是对照组。
2.双盲 研究对象和研究者都不了解试验分组情况，而是由研究设计者来安排和控制全部试验。 3.三盲 不但研究者和研究对象不了解分组情况，而且负责资料收集和分析的人员也不了解分组情况，从而较好地避免了偏倚。 （七）疗效评价指标 1.有效率
有效率=治疗有效例数／治疗的总例数×100% 2.治愈率
治愈率=治愈例数／治疗总人数×100% 3.病死率
病死率=某病死亡人数／某病受治疗人数×100% 4.生存率
N年生存率=N年存活的病例数／随访满N年的病例数×100%
在对临床试验资料进行统计分析之前要仔细核对和分析是否存在不能被利用的资料，不能被利用的资料包括排除和退出的资料。
（1）排除：是指在筛选病人及将他们随机分组时，有些病人不能被入选而被排除。
（2）退出：研究对象因种种原因退出研究。退出可导致样本量不足，两组退出数目不均衡，可影响组间的可比性。
三、现场试验和社区试验 （一）概念
现场试验和社区试验均是以现场环境下自然人群作为研究对象，进行的干预研究，常用于对某种预防措施或方法进行评价。
但前者随机分组和接受干预措施的基本单位是个人，后者的基本单位是整个社区或其亚组。 类试验由于研究对象多，范围广而实际情况不能做到随机分组或没有平行对照的试验。类试验的设计与实施原则与标准的现场试验相比，除研究对象的分组一项之外，其余基本相同。社区试验一般属于类试验。
非随机对照试验是指设立了平行对照组，但研究对象分组不是随机的。 无平行对照试验一般不设立对照组，可以自身前后对照，即干预前后的比较。 （二）目的
1.评价疫苗或药物预防疾病的效果。
2.评价病因和危险因素：通过干预评价危险因素暴露的消除对疾病预防或健康促进的影响，例如戒烟对预防肺癌的效果等。
3.评价卫生服务措施和公共卫生实践的质量：通过社区试验评价一项公共卫生或措施在人群中实施后的效果，为进一步制定相关提供依据。 （三）选择试验现场
1.试验现场人口相对稳定，流动性小，并要有足够的数量。
2.试验研究的疾病（或事件）在该地区有较高而稳定的发生率，以期在试验结束时，能有足够的发病人数（或事件）达到有效的统计分析。
3.评价疫苗的免疫学效果时，应选择近期内未发生该疾病流行的地区。
4.试验地区有较好的医疗卫生条件，医疗机构及诊断水平较好，卫生防疫保健机构比较健全，登记报
第3页
告制度较完善等。
5.试验地区（单位）领导重视，群众愿意接受，有较好的协作条件等。 （四）选择研究对象
1.选择对干预措施有效的人群。 2.要注意研究对象的代表性。
3.选择预期事件发生率较高的人群，如评价疫苗的预防传染病效果，应选择在相应传染病高发区人群中进行。
4.容易随访的人群，例如可选择有组织的人群、离试验中心不太远的人群等。 5.选择干预措施对其有益或至少无害的人群。
6.选择依从性好、乐于接受并坚持试验的人群，要签署知情同意书。 （五）效果评价指标 1.保护率
2.效果指数
第4页
3.抗体阳性率
四、主要偏倚及其控制
1.选择偏倚 主要是选择研究对象和分组时，由于人为干预而导致的偏倚。防止的方法是严格掌握研究对象的入选标准，并使用随机抽样和随机分组法。
2.测量偏倚 收集资料过程中，因仪器或试剂的问题所产生的误差，以及观察者操作的误差和被观察者主观的误差均可导致测量偏倚的发生。防止的方法主要是试验前对所使用的仪器进行标定，试验过程中使用统一的试剂，而且对操作规程进行规范。 3.干扰和沾染
干扰是指试验组或对照组额外地接受了类似试验药物的某种制剂，从而人为地夸大了疗效。 沾染是指对照组的患者额外的接受了试验组的药物，从而人为地造成一种夸大对照组疗效的现象。控制办法就是使用盲法，并严格按治疗方案进行，不要随意增加和减少药物种类。 4.依从性 临床试验中的不依从性有三种表现： ①换组； ②进入；
③撤出。试验设计阶段：尽可能缩短研究持续的时间，选择居住地离医院近的病人等；试验开始后充分做好宣传工作，让患者了解研究的重要性，与研究对象及家属保持密切联系，联络感情争取合作。 五、优点和局限性 1.主要优点
（1）随机分组能较好地控制偏倚和混杂。
（2）为前瞻性研究，研究中能随访到从处理到效应全过程，论证强度高。 （3）有助于了解疾病的自然史，并且可以获得一种干预与多种结局的关系。 2.主要局限性
（1）实验性研究要求研究对象有很好的依从性，但实际工作中有时很难做到。
（2）受干预措施适用范围的约束，所选择的研究对象代表性不够，以致会不同程度的影响实验结果推论到总体。
（3）观察时间长容易失访。 （4）费用较观察性研究高。
（5）因为研究因素是研究者为了实现研究目的而施加于研究对象，故容易涉及伦理问题。
第5页
总结
实验研究属于前瞻性研究，同队列研究。随机分组，具有均衡可比的对照组，有人为干预措施。 三要素：试验对象，处理因素，试验效应。 五原则：随机、对照、重复、盲法、均衡。 实验研究三种类型研究对象的区别。
应注意的问题：伦理问题、预实验、干扰和沾染。
【例题】对于流行病学实验研究对象的选择，下面哪一项不正确 A.应选择依从性好的人群
B.新药临床试验时，应将老年人儿童及孕妇等除外 C.入选的研究对象应该从试验中受益
D.要评价甲肝疫苗的效果，可以选择新近有甲肝流行的地区
E.要评价食用盐中加碘是否能有效预防地方性甲状腺肿，可以选择缺碘的内陆地区 『正确答案』D
『答案解析』评价疫苗的预防传染病效果，应选择在相应传染病高发区人群中进行。
【例题】下列哪一点是流行病学实验研究不具备的 A.随机化分组 B.必须有干预措施 C.有严格的平行对照 D.是前瞻性研究
E.实验组和对照组是自然形成的
『正确答案』E
『答案解析』流行病学实验研究的基本特征：
（1）属于前瞻性研究：实验流行病学必须是干预在前，效应在后。
（2）随机分组：严格的实验流行病学研究应采用随机方法把研究对象分配到实验组或对照组，以控制研究中的偏倚和混杂。如果条件受限不能采用随机分组方法，实验组和对照组的基本特征应近似、 可比。
（3）具有均衡可比的对照组：实验流行病学研究中的对象均来自同一总体的样本人群，其基本特征、自然暴露因素和预后因素应相似。这样实验结果的组间差别才能归之于干预措施的效应。 （4）有人为施加的干预措施：这是与观察性研究的一个根本不同点。由于实验流行病学研究的干预措施是研究者为了实现研究目的而施加于研究对象，因此实验流行病学研究容易产生医学伦理学问题。
【例题】疫苗预防接种效果评价的双盲试验是指 A.观察者和受试者不知道实验组和对照组各为何人 B.观察者不知道实验组和对照组各为何人 C.观察者和资料分析者知道实验组和对照组为何人 D.试验组采用疫苗，对照组采用安慰剂的试验方法 E.观察者和受试者均不知道如何评价预防效果
『正确答案』A
『答案解析』双盲：研究对象和研究者都不了解试验分组情况，而是由研究设计者来安排和控制全部
试验。
【例题】下列哪项不是流行病学实验研究的缺点 A.设计和实验条件高、控制严、难度大 B.易失访
第6页
C.依从性不易做得很好 D.论证强度不如分析性研究
E.花费人力、物力、财力，有时还可涉及医德问题
『正确答案』D
『答案解析』流行病学实验研究的主要局限性：
（1）实验性研究要求研究对象有很好的依从性，但实际工作中有时很难做到。
（2）受干预措施适用范围的约束，所选择的研究对象代表性不够，以致会不同程度的影响实验结
果推论到总体。
（3）观察时间长容易失访。 （4）费用较观察性研究高。
（5）因为研究因素是研究者为了实现研究目的而施加于研究对象，故容易涉及伦理问题。
【例题】
A.在易感儿童中进行疫苗接种的效果观察
B.食盐中统一加碘，使整个研究地区的人群食用，来预防地方性甲状腺肿 C.在医院评价某种新药的疗效 D.社区干预对高血压预防效果评价 E.孕妇抽烟对胎儿发育影响的观察 1.临床试验
『正确答案』C
『答案解析』临床试验是以病人个体为单位进行随机分组，评价临床各种治疗措施有效性的方法。 2.现场试验
『正确答案』A
『答案解析』现场试验：以现场自然人群人作为研究对象，在现场环境下进行干预，随机分组和接受
干预措施的基本单位是个人。
第7页
