维普资讯 http://www.cqvip.com ・830・ 中国中医急症2008年6月第17卷第6期 JETCM.Jun. , 01 !!. !: ・综述・ 肝性脑病临床治疗进展 王振常 毛德文王 丽 中图分类号:11747.9文献标识码:A文章编号:1004—745X(2008)06—0830一O3 【关键词】肝性脑病治疗 肝性脑病(HE)是由肝功能严重失调或障碍所致,以代谢 紊乱为主要特征,且排除其它已知脑疾病的神经心理异常的中 枢神经系统功能失调综合征。HE是肝病患者常见的并发症和 死亡原因,国外报道发病率为10%~84%…,国内报道肝硬化 患者轻型HE发病率为50.9%,并随肝功能加重而增高 ,可见 HE的发生严重影响肝病患者的生活质量,甚至危及生命,因此 HE的治疗一直是临床医师十分重视的研究课题。 HE目前尚无特异性治疗方法,临床主要以祛除诱因等综合 性治疗为主。其治疗原则主要围绕以下几个方面:一是祛除病 因,包括基础疾病的治疗、消除诱因等,防止HE进一步加重; 二是消除与抑制肠道毒性物质的生成和吸收,包括饮食控制、减 少氨的产生和吸收及灌肠治疗等方面;三是促进有毒物质的代 谢清除、纠正氨基酸代谢紊乱等,包括促进氨的代谢,纠正氨基 酸的比例失调及人工肝的治疗;四是其它治疗,包括假性神经介 质拮抗药物、防治脑水肿等。笔者就上述HE的临床治疗作一综 述。 1 祛除病因,防止HE进一步加重 1.1 基础疾病的治疗 2002年世界消化病学大会工作小组 出台的《肝性脑病的定义、命名、诊断及定量》“1建议将HE分为 A、B、C三型,即:A型(Acute)——与急性肝衰竭相关的HE;B 型(Bypass)——由明显门体分流引起而无肝细胞内在疾病的 HE;c型(Cirrhosis)——肝硬化、门脉高压或门体分流相关的 HE。根据基础疾病的不同,采用不同的治疗方法。对A型HE患 者,采取综合治疗措施(如抗病毒治疗、促进肝细胞再生、退黄 等)治疗急性肝衰竭;对B型HE患者或c型某些与门体分流相 关的自发型HE患者,临床上可用介入治疗技术(如金属圈、气 囊、油剂、无水乙醇)或手术阻断门一体侧支循环,以降低HE的 复发率;C型HE患者,病因治疗的重点是肝移植,包括原位肝 移植和肝细胞移植,目前外科和免疫抑制技术的发展使肝移植 得以广泛开展。因此,对于有适应证的患者,肝移植是HE的最 理想和最根本的治疗。 1.2 消除诱因某些因素可诱发或加重HE,包括感染、出血、 大量放腹水和药物影响等。肝硬化时,药物在体内半衰期延长, 如使用麻醉、镇痛、催眠、镇静等类药物,可出现昏睡,直至昏迷, 所以HE患者需慎用这些药物。同时要及时纠正缺氧、低血糖状 态,积极控制细菌感染和上消化道出血并清除积血,避免使用快 广西中医学院第一附属医院(南宁530023) 速和大量的排钾利尿药物和排放腹水,以保持水、电解质和酸碱 平衡。 2 消除与抑制肠道毒性物质的生成和吸收 2.1 饮食控制 传统对HE患者的建议是控制食物蛋白的摄 入。范围取决于HE的严重程度,尤其是对重症HE患者。 很多研究者曾建议停止所有的蛋白质摄入,然后逐渐增加摄入 量直至临床耐受的最大限度,此建议现在受到质疑。虽然蛋白质 摄入受限可以减少HE相关的毒素,但过度会加重肝功能 损害,并增加死亡的危险。所以当前治疗主张避免过度饮食 蛋白质的摄入,应重点促进机体的合成代谢,抑制分解代谢,保 持正氮平衡。正氮平衡可通过促进肝脏的再生和增加肌组织脱 氨能力以改善HE 。急性HE在首日可禁食蛋白质食物,给予 葡萄糖保证能量的供给,以后保持每日蛋白质摄入量在40g/d 以上,随病情好转、神志清醒逐渐增加蛋白质量至每日1.0~ 1.5g/kg,同时蛋白质首选植物蛋白和奶制品蛋白。 2.2 减少氨的产生和吸收 (1)不被吸收的二糖类:动物实验 和对临床患者的监测表明,血氨与HE的症状和脑电图异常程 度相关,所以氨中毒仍然被认为是HE的重要机制。长期以来, 不被吸收的二糖类是治疗HE的一线药物,国外及国内普遍使 用的为乳果糖及乳梨醇。乳果糖是一种人工合成的酸性二糖,为 乳酸的衍生物,在小肠内不被分解吸收,主要在右侧结肠内被乳 酸杆菌、厌氧杆菌、大肠杆菌等分解成乳酸和醋酸。大量证据表 明,乳果糖的作用主要是能与肠道菌群相互作用和降低小肠内 含氮化合物的产生。口服乳果糖不被小肠内的双糖酶降解,且可 到达盲肠,在那里被肠道菌群降解为乳酸和醋酸盐,引起盲肠内 pH值下降。同时诱导结肠菌群的氮代谢,增加了粪便氮的排泄, 并降低了到达门静脉循环内氮的量,继而血浆中氨的水平亦下 降,减少了对大脑兴奋和抑制性神经的毒性作用[31。乳果糖的主 要不良反应是腹泻、腹部胀气,少数患者有腹痛和呕吐,减量或 停止给药即可消失。对于少数产生严重腹泻的患者,可导致脱水 和低血钾。所以口服乳果糖剂量需要个体化,以患者每日2~3 次软便、粪便pH值5~6为宜,一般用法为10ml,每日3次。乳 梨醇为近年新开发的第3代乳果糖制剂,其药理作用与乳果糖 相似。其在结肠内发挥作用的生物利用度达100%,起效比乳果 糖早,渗透压低,不良反应较乳果糖少,临床应用价值更大。(2) 肠道不吸收抗生素:应用一些肠道不吸收抗菌药物如新霉素、替 硝唑、利福昔明等能抑制肠道菌群、减少细菌对蛋白质的分解, 从而减少氨和内毒素产生。但这些药物均有一定不良反应,有 维普资讯 http://www.cqvip.com 中国中医急症2008年6月第17卷第6期 JETCM.Jun.2008,Vo1.17,No.6 ・831・ 可能造成菌群失调。目前多作为对口服不吸收二糖类不能耐受 或有抵抗的患者的替代治疗,不作为首选,更不主张长期应用。 成的复合物,能直接参与肝细胞的代谢,提供体内所需氨基酸。 其鸟氨酸能增加氨基甲酰磷酸合成酶的活性,从而增强肝脏解 人工合成药物利福昔明,因其对革兰阳性菌、革兰阴性菌、需氧 菌、厌氧菌均有抗菌活性,极少被组织吸收,目前研究显示其显 毒排氨功能,促进肝细胞自身的修复和再生;门冬氨酸能迅速降 低转氨酶及体内异常升高的血氨浓度,迅速恢复肝功能,促进胆 著的效能和安全性可用于所有HE患者。其为利福霉素衍生物, 能抑制细菌RNA的合成。口服不吸收,用于新霉素不耐受或肾 红素代谢,从而减少肝细胞损伤,有助于减低肝脏门静脉血氨的 水平,改善精神症状” 。 功能损害的患者。其与乳果糖在减少肠内产氨菌方面具有协同 作用,并且由于其适合于肾损害的患者,所以可用于较长时间的 治疗。(3)根除幽门螺杆菌(HP):Dasani等 发现,感染HP在 3.2 纠正氨基酸比例失衡 在HE患者中存在支链氨基酸与 芳香氨基酸的失衡,所以纠正氨基酸比例失衡目的是增加支链 氨基酸,减少芳香族氨基酸。理论上支链氨基酸可纠正氨基酸代 谢的不平衡,抑制大脑假性神经递质的形成,但对门体分流性脑 病的疗效尚有争议,且肝硬化患者体内的支链氨基酸与芳香氨 HE患者中更常见,其机制不明,抗HP感染治疗后HE症状好 转,而耐感染者无改变,他们认为肝硬化患者尤其是肝功能失代 偿期的年轻患者中,HP感染与肝性脑病相关,但HP感染与肝 硬化无关。由于HP含有丰富的尿素酶,可分解尿素产生大量的 基酸的失衡与HE并无显著相互性,临床应用研究也未能发现 其能延长患者的生存期。现在认为支链氨基酸主要用于慢性 HE的治疗。有时仅将其作为蛋白不耐受时的营养补充。2004 年初完成的1个大样本临床研究也表明,长期应用支链氨基 酸在预防肝衰竭的进展方面是有益的,并能够改善部分患者 的肝功能 】。 氨使胃液氨浓度升高,从而使血氨升高,促进HE的发展。应用 乙酰羟酰胺、辛酰羟酰胺等尿素酶抑制剂及根除HP治疗能特 异地抑制肠内各种尿素酶,减少氨的生成。Tsimmeman[ 报道合 并HP感染的肝硬化失代偿期患者,在降血氨的同时宜及时行 HP根除治疗,以减少HE的发生。但也有学者提出其对HE发生 的贡献及根除治疗的价值仍需进一步研究。 2.3 灌肠治疗 氨中毒学说在HE的发病机制中占有重要的 3.3 人工肝治疗 人工肝治疗是近年来迅速发展起来的,主 要用于重型肝炎和各种病因引起的肝衰竭的体外肝功能支持装 置。血浆置换可降低肝衰竭患者毒性物质,改善肝脏功能和凝血 状态,促进细胞再生。血浆置换与血液透析过滤等联合应用可减 地位,而便秘、肠道菌群失调可导致血氨增高,加重病情,所以在 常规护肝、消除脑毒性物质、纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱等 轻其不良反应,并可增加肝衰竭/肝昏迷时中分子物质的清除 量 。Stange等” 用分子吸附剂再循环系统对HE进行净化,可 治疗基础上,加用药液保留灌肠,已成为HE的常规治疗。目前 保留灌肠的药液主要有乳果糖、乳梨醇、食醋和中药。乳果糖和 乳梨醇均为乳酸的衍生物,在结肠内被乳酸杆菌、厌氧杆菌、大 肠杆菌等分解成乳酸和醋酸,降低肠道内pH值,与氨相结合, 形成难被肠黏膜吸收的氨离子,从而阻止氨再吸收进入血液,使 显著改善患者的生存质量,提高生存率。生物人工肝在肝衰竭的 临床治疗中已占有重要地位“ ,但多数仍处于实验阶段,并且 生物人工肝虽然能较好替代肝脏解毒与生物合成作用,但肝衰 竭患者体内积累的大量代谢产量及毒物,难在有限交换中由培 养的肝细胞解毒,同时可能对培养的肝细胞的存活及生物学功 能产生不利影响。如将血液透析滤过、血浆交换、血液灌注等偏 重解毒法与生物人工肝结合,组成混合型生物人工肝,可使人工 肝生物合成转化及解毒功能更完善“ 。 4 其它治疗 血液中的氨扩散进入肠道,从粪便排出以降低血氨浓度。食醋主 要通过刺激肠蠕动,清除肠内含氮物质,使肠腔pH保持为5~ 6,有利于氨逸出进入肠腔随粪便排出,使血氨浓度明显降低。但 食醋浓度过高可导致直肠黏膜的损伤,所以多采用25%~30% 食醋加温保留灌肠_6, 。近年来中医学“通腑开窍”理论被广泛应 用于HE的防治,其中最具代表性的是大黄煎剂保留灌肠。通腑 法是通过抑制细菌繁殖、泻下、酸化肠腔来减少毒素生成、聚集及 吸收,达到“通腑保肝,通腑开窍”的目的 】。研究表明[91应用大黄 煎剂(大黄30g、乌梅30g)保留灌肠治疗重型肝炎,能显著降低 患者血清内毒素、肿瘤坏死因子及血氨。 3 促进有毒物质的代谢清除,纠正氨基酸代谢紊乱 4.1 假性神经介质桔抗药物针对假性神经递质学说和GA— BA/BZ复合受体学说,可运用左旋多巴、溴隐亭,但实际疗效差 异、评价不一,临床工作中不作常规推荐。最近Dursun等 17]报道 使用苯二氮卓受体拈抗剂氟马西尼可明显改善PSE级别及NCT 积分;国内朱畴文等[18 的研究亦提示氟马西尼对部分HE患者 表现不同程度的、非常迅速的效应,但推测氟马西尼对HE患者 的长期生存没有影响。 4.2 防治脑水肿肝衰竭发展至第4期HE时,患者常出现脑 水肿,临床常用甘露醇等药物防治脑水肿。甘露醇能通过提高脑 毛细血管渗透压而减轻脑水肿、降低颅内压。因为甘露醇还具有 3.1 促进氨的代谢根据氨中毒学说,临床上常用谷氨酸钠、 谷氨酸钾、盐酸精氨酸、门冬氨酸钾镁等药物来促进氨的代谢, 降血氨以治疗HE。目前认为谷氨酸钠、谷氨酸钾只能暂时降低 血氨,对脑组织内氨的浓度没有改善,并且易导致脑水肿和代谢 性碱中毒而加重HE,所以国外已少用。精氨酸是肝脏鸟氨酸循 较强的自由基清除作用,能较快地清除中介基团羟自由基,减轻 迟发性脑损害,所以具有神经保护药的作用。但在肾损害的患者 重复使用后,血浆渗透压增高则治疗效果有所降低,应用中应避 环合成尿素过程中的中间产物,可促进尿素合成,间接参与氨的 清除,是治疗HE患者碱中毒时较好的药物。门冬氨酸钾镁是草 酰乙酸的前体,在三羧酸循环中起重要作用,有利于细胞能量代 谢,故有利于受损细胞的恢复,其还参与鸟氨酸循环,使氨与二 氧化碳结合生成尿素,从而降低血氨。近年来,L一鸟氨酸一 L一门冬氨酸开始应用于临床,初步证实安全有效,是目前认为 免过量、过长时间的使用,并注意内环境的紊乱。苯妥英钠能通 过对Na—K—ATP酶的影响,降低脑水肿,防治HE发展至3~4 期。临床还常用糖皮质激素和白蛋白防治脑水肿。HE的患者常 伴低蛋白血症,提高肢体渗透压是防治脑水肿的重要措施。加强 较有效的降低血氨的静脉用药n 。其为由门冬氨酸和鸟氨酸组 支持治疗,使血浆白蛋白至少提高到30%以上可减少脑水肿的 维普资讯 http://www.cqvip.com
・832・ 中国中医急症2008年6月第17卷第6期 JETcM.Jun.2008,Vo1.17,No.6 氨水平的影响[J].中华护理杂志,1998,33(1O):568~569 发生。糖皮质激素有稳定溶酶体膜和细胞膜通透性的作用,可促 进血脑屏障破坏的恢复,防治血管源性脑水肿。为提高脱水效果 可将二者联合。 4.3 中医药治疗 中医学无“肝性脑病”一名,中医古籍文献 7 楚秀菊,高风菊,周荣,等.肝性脑病病人食醋保留灌肠方法研究 [J].护理学杂志,2003,18(3):197~198 8 毛德文,邱华,韦艾凌.肝性脑病的中医证治研究[J].天津中医药, 2007,24(3):225~227 中所述的如“神昏”、“昏愦”、“昏蒙”、“谵妄”、“暴不知人”等神志 方面的病变,涉及到了HE的内容。中医学认为HE的病因是由 9 廖树琪,毛德文.大黄煎剂保留灌肠治疗重型肝炎4O例总结[J]. 湖南中医杂志,2002,18(4):9—10 10 Chen MF,LiRC,Chen CH,et a1.The rapeutic effect of L—omihme— tL—asparatate on liver cirrhosis complicated by hepatic encephalopathy 于感受湿热疫毒之邪,或内伤七情,或饮食不节(洁)、嗜酒无 度等。病机主要为热毒炽盛,热人心包,痰湿内盛,痰迷心窍而 发病,采用醒脑开窍法治疗本病,多选用安宫牛黄九、紫雪丹 [J].Academic Journal Of The First Medical College Of PLA,2005,25: 718~719 及醒脑静注射液、清开灵注射液等药物清热解毒,开窍醒神。 亦采用通腑开窍法来“通腑保肝,通腑开窍”,选用大黄煎剂, 疗效显著 。 11 Bass NM.Review artcle:the current pharmacological the rapiers for hepatic encephalopathy[J].A Liment Pharmacol Ther,2007,25:23~ 31 综上所述,HE的治疗是多方面的综合治疗,合理饮食,避免 诱发因素可减少HE的发生。对已发生的HE,在消除诱因的基 础上,首先选用降氨药物治疗,包括口服、静脉用药及灌肠,同时 积极防治脑水肿,保持大便通畅,维持机体水电解质及酸碱平 12 Masearenhas R.Mobarhan&New Support for branched—Chainamino acid supplementation in advanced hepatic failure[J].NutrRev,2004, 62:33 13 De Silvestro G,Matson P,Marson P,et 1.A siangle institution’s expe— 衡。相信随着对HE发病机制的研究不断深入,HE的治疗将会 有更进一步的发展。 参1 hence(1982~1999)With plasma—exchange therapy in patients with fuimlnant hepatic failure[J].Int J artifl Organs,2000,23:454~461 考文献 Hepatic en- 14 Stange J,Mitzner SR,Risler T,et a1.Molecular adsorbent recycling sys— Ferenci P,Lockwood A, Mullen K, et a1.tern(MARS):Clinical resuts of anew nenbrane—based blood purifi. cephalopathy:definitin,nomenclature,diagnosis and quantiifcation: cation sustem for bloartificial liver suppo ̄[J].Artlf Organs,1999,23: inaflreport of working party at 1 1 World Congress of Gastroenterology, 319 Vienna,1998[J].Hepatology,2002,35:716~721 15 Jasmun I.Adv biochem eng biotechnol[J].London,2002,74:99~109 16 Cerlach JC,Lemmens P,Schon M,et a1.Expenrimental evaluation of 2 Li YY,Nie YQ,ShaWH,et al,Prevalence Of Subclinical hepatic en- cephalopathy in Cirrhotic patients in China[J].WoAd J Gastrol,en— terol,2004,10:2397~2401 ahybtid liver suppoR system[J].Transplant Proe,1997,29:852 17 Dersun M,Caliskan M,Canozuc F,et a1.The effcacy of lamazenifl in 3 黄志强,主译.希夫肝脏病学[M].北京:化学工业出版社,2006: 542~543 subclinical to mild hepatic encephalopathy ambulatoly patients[J].Swiss Med Wkly,2003,133:118 4 Dasani BM,Sigal SH,Lieber CS,et a1.Analysis of risk factor for Chronic hepaticen—cephalopathy:the role of Helicobacter pylori- 18朱畴文,王吉耀,刘天舒.氟马西尼治疗肝硬化并发肝性脑病的随 机双盲研究[J].中华消化杂志,1998,18(6):355~358 infection[J].Am—J—Gaastroenterol,1998,93:726 5 Tsimeman las Helicobacter pyloric infection:extragastric effects and dis- 19毛德文,邱华,韦艾凌.肝性脑病的中医证治研究[J].天津中医药, 2007,24(3):225~227 eas(a critical analysis)[J].Kiln Med Mosk,2006,84:63~67 6 何宝杰,李巍,吴宏.应用食醋灌肠的量及浓度对肝性脑病病菌血 (收稿日期2007—12—27) (上接第800页) 积化热,灼伤脉络,血热妄行,故以凉血解毒、止血散结为原则, 胜。由此可见,扶正与祛邪,要注意灵活、统筹兼顾,不可囿而不 药用自茅根、藕节炭、仙鹤草凉血止血,参三七止血活血而不留 瘀,并以竹茹清化痰热,和诸药而入胃,使胃受纳。再诊时已为放 疗后,正气始虚,邪气留存,根据舌脉证,以脾虚而木旺为主,木 变,掌握得当即可起抗瘤与起疴的作用。今举一案可窥见一斑。 参考文献 1 黄金昶.恶性肿瘤中西医内科治疗精要[M].北京:人民卫生出版 社,2006:22~23 乘土位,兼以邪毒留滞,方用四君子汤加减,以四君子汤益气继 脾,陈皮、半夏、佛手、炒谷芽继脾和胃,石见穿性味苦辛具有散 2 徐经世.徐恕甫[M].北京:中国中医药出版社,2001:7~19,151 结之功,配炙蜈蚣以毒攻毒,更胜一筹。参三七既能扶正又能散 结,酸枣仁酸敛柔肝,安神定志。全方合力,药及病位,克邪制 (收稿日期2008—02—15)