中枢神经系统感染和中枢神经系统脱髓鞘疾病

课程名称：神经病学 授课教师姓名及职称： 马世江 助

教

一、题目 二、对象 中枢神经系统感染性疾病与中枢神经系统脱髓鞘疾病 2007级三全本科、2007级普本 1.中枢神经系统感染性疾病的概述（5分钟） 2.单纯疱疹病毒性脑炎的病因、发病机制、病理、临床表现、辅助检查、诊断、鉴别诊断、治疗机预后（20分钟） 3.细菌性脑膜炎的病因、发病机制、病理、临床表现、辅助检查、诊断、鉴别诊断、治疗机预后（20分钟） 三、单元教学4.结核性脑膜炎的病因、发病机制、病理、临床表现、辅助检查、诊断、目标与鉴别诊断、治疗机预后（15分钟） 课时分5.中枢神经系统感染性疾病的概述（5分钟） 6.多发性硬化的病因、发病机制、病理、临床表现、临床分型、辅助检查、配 诊断、鉴别诊断、治疗机预后（30分钟） 7.视神经脊髓炎的病因、发病机制、病理、临床表现、辅助检查、诊断、鉴别诊断、治疗机预后（15分钟） 8.急性播散性脑脊髓炎的病因、发病机制、病理、临床表现、临床分型、辅助检查、诊断、鉴别诊断、治疗机预后（10分钟） 四、授课重点 1. 单纯疱疹病毒脑炎、细菌性脑膜炎、结核性脑膜炎的临床特点 2. 多发性硬化、视神经脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎的概念及临床特点 1. 神经系统感染性疾病发病机制 2. 中枢神经系统脱髓鞘疾病各型的临床特点 五、授课难点 六、授课形式 大班理论课 七、授课方法多媒体、讲授、讨论 与课前了解学生已学过的相关课程 收集整理教学素材（图片、动画），制作PPT教学课件 准备 八、教材与参考文献 九、思考题 《神经病学》，北京大学医学出版社，第2版，王拥军，2010 1.单纯疱疹病毒脑炎的临床特点？ 2.单纯疱疹病毒脑炎、细菌性脑膜炎、结核性脑膜炎的鉴别要点？ 3.多发性硬化的临床特点？ 主任签字 十、教研室审查意见 新乡医学院 神经病学 教研室 2010年10月18日

基本内容 神经系统感染性疾病  概述 中枢神经系统感染性疾病：病原微生物侵犯中枢神经系统的实质、被膜及血管等引起的急性或慢性炎症性（或非炎症性）疾病。 病原微生物有：病毒、细菌、真菌、螺旋体、寄生虫、立克次体和朊蛋白等。 1.脑炎、脊髓炎或脑脊髓炎：主要侵犯脑和（或）脊髓实质； 2.脑膜炎、脊膜炎或脑脊膜炎：主要侵犯脑和（或）脊髓软膜； 3.脑膜脑炎：脑实质和脑膜合并受累。 单纯疱疹病毒性脑炎 单纯疱疹病毒性脑炎（herpes simplex virus encephalitis，HSE）是由单纯疱疹病毒（ herpes simplex virus，HSV）感染引起的一种急性CNS感染性疾病，又称为急性坏死性脑炎，是CNS最常见的病毒感染性疾病。  病因及发病机制 HSV是一种嗜神经DNA病毒，有两种血清型，即HSV-1和HSV-2。 传染源：患者、健康带毒者 传播方式：密切接触、性接触传播、飞沫 感染部位：口腔、呼吸道或生殖器引起原发感染，机体迅速产生特异性免疫力而康复，但不能彻底消除病毒，病毒以潜伏状态长期存在于体内，而不引起临床症状。 成人超过2/3的HSV-1脑炎是由再活化感染而引起，其余由原发感染引起。 HSV-2大多数有原发感染引起。 约90%HSE由HSV-1引起。 10%由HSV-2感染所致。  病理 病理改变：脑组织水肿、软化、出血、坏死。 部位：双侧大脑半球均可弥漫性受累，呈不对称分布，以颞叶内侧、边缘系统和额叶眶面最为明显，枕叶也可累及。 病理特征：脑实质中出血坏死 镜下：血管周围有大量淋巴细胞浸润形成袖套状，小胶质细胞增生，神经细胞弥漫性变性坏死。神经细胞教学手段和教学组织 动画 图片1 图片2 视频1；视频2；视频3 视频4 图片3 图片4     和胶质细胞核内可见嗜酸性包涵体，包涵体内含有疱疹病毒的颗粒和抗原，是其最有特征性的病理改变。 临床表现 任何年龄均可发病，2/3见于40岁以上成人 原发感染潜伏期2~21天，平均6天 前驱期：发热、全身不适、头痛、肌痛、嗜睡、腹痛、腹泻等症状 急性起病 1/4有口唇疱疹史 病后体温可高达38.4~40.0℃ 病程：数日至1~2个月 临床常见症状：头痛、呕吐、轻微的意识和人格改变、记忆丧失、轻偏瘫、偏盲、失语、共济失调、多动（震颤、舞蹈样动作、肌阵挛）、脑膜刺激征等。 约1/3出现全身性或部分性癫痫发作。 部分患者可因精神行为异常为首发或唯一症状，表现为注意力涣散、反应迟钝、言语减少、情感淡漠、表情呆滞、呆坐或卧床、行动懒散，甚至不能自理生活；或表现木僵、缄默；或有动作增多、行为奇特及冲动行为等。 辅助检查 1.血常规检查 2.EEG 3.头颅CT检查 4.CSF常规检查 5. CSF病原学检查 6.脑活检 诊断 临床诊断依据 口唇或生殖道疱疹史，或本次发病有皮肤、黏膜疱疹； 起病急，病情重，有发热、咳嗽等上呼吸道感染的前驱症状； 明显精神行为异常、抽搐、意识障碍及早期出现的局灶性神经系统损害体征； CSF红、白细胞数增多，糖和氯化物正常； EEG以颞、额区损害为主的脑弥漫性异常； 头颅CT或MRI发现颞叶局灶性出血性脑软化灶； 特异性抗病毒药物治疗有效可间接支持诊断。 鉴别诊断 带状疱疹病毒性脑炎 肠道病毒性脑炎 巨细胞病毒性脑炎 急性播散性脑脊髓炎 图片5 图片6 图片7  治疗 早期诊断和治疗是降低本病死亡率的关键，主要包 括抗病毒治疗，辅以免疫治疗和对症支持治疗。  预后 取决于疾病的严重程度和治疗是否及时。 如未经抗病毒治疗、治疗不及时或不充分，病情严 重则预后不良，死亡率可高达60%~80%。 如发病前几日内及时给予足量的抗病毒药物治疗 或病情较轻，多数患者可治愈。约10%患者可遗留不同 程度的瘫痪、智能下降等后遗症。 细菌性脑膜炎 由细菌感染所致的脑脊膜炎症，是中枢神经系统常 见的疾病之一。 急性起病 好发于婴幼儿、儿童和年人  病因 最常见的致病菌：肺炎球菌、脑膜炎双球菌及流感 嗜血杆菌B型 其次：金黄色葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌、变形 杆菌、厌氧杆菌、沙门菌及铜绿假单胞菌等。  发病机制  感染的来源可因心、肺以及其他脏器感染波及到脑 室和蛛网膜下腔系统，或由颅骨、椎骨或脑实质感染病 灶直接蔓延引起，部分也可以通过颅骨、鼻窦或乳突骨 折或神经外科手术侵入蛛网膜下腔引起感染，由腰椎穿 刺引起者罕见。 图片8  病理 基本改变：软脑膜炎、脑膜血管充血、炎性细胞浸 润。 表现： 1.软脑膜及大脑浅表血管充血，脑表面被蛛网膜 下腔的大量脓性渗出物所覆盖，脑沟及脑基底池脓性分 泌物沉积； 2.脑膜有炎性细胞浸润，早期以中性粒细胞为主， 后期则以淋巴细胞、浆细胞为主，成纤维细胞明显增多； 3.蛛网膜下腔出现大量多形核细胞及纤维蛋白渗 出物，蛛网膜纤维化，渗出物被局部包裹； 4.室管膜和脉络膜有炎性细胞浸润，血管充血， 严重者有静脉血栓形成； 5.脑实质中偶有局灶性脓肿存在。  临床表现 1. 感染症状：发热、寒战、上呼吸道感染 2. 脑膜刺激征：颈项强直，Kernig征和 Brudzinski征阳性。新生儿、老年人或昏迷患者常不 明显。 3. 颅内压增高：剧烈头痛、呕吐、意识障碍等。腰穿检测颅内压明显升高，有的形成脑疝。 4. 局灶症状：部分患者可出现局灶性神经功能损害的症状，如偏瘫、失语等。 5. 其他症状：部分患者有比较特殊的临床特征，如脑膜炎双球菌脑膜炎（又称流行性脑脊髓膜炎）菌血症时出现的皮疹，开始为弥漫性红色斑丘疹，迅速转变成皮肤瘀点，主要见于躯干、下肢、黏膜以及结膜，偶见于手掌及足底。  辅助检查 血常规、脑脊液检查、影像学检查、其他  诊断 急性起病的发热、头痛、呕吐，查体有脑膜刺激征，脑脊液压力升高、白细胞明显升高，即应考虑本病。 确诊须有病原学证据，包括脑脊液细菌涂片检出病原菌、血细菌培养阳性等。  鉴别诊断 -病毒性脑膜炎 -结核性脑膜炎 -隐球菌性脑膜炎  治疗 1.抗菌治疗 原则：及早使用抗生素，通常在确定病原菌之前使用广谱抗生素，若明确病原菌则应选用抗生素。 2.激素治疗 激素可以抑制炎性细胞因子的释放，稳定血脑屏障。对病情较重且没有明显激素禁忌的患者可考虑应用。通常给予地塞米松10mg静脉滴注，连用3~5天。 3.对症支持治疗 颅压高者可脱水降颅压。高热者使用物理降温或使用退热剂。癫痫发作者给予抗癫痫药物已终止发作。  预后 病死率及致残率较高。预后与病原菌、机体情况和是否及早有效抗生素治疗密切相关。少数患者可遗留智力障碍、癫痫、脑积水等后遗症。 结核性脑膜炎 由结核杆菌引起的脑膜和脊膜的非化脓性炎症性疾病。 在肺外结核中大约有5%~15%的患者累及神经系统，其中又以结核性脑膜炎最为常见，约占神经系统结核的70%左右。 近年来，因结核杆菌的基因突变、抗结核药物研制相对滞后和AIDS病患者的增多，国内外结核病的发病图片9 图片10 图片11      率及病死率逐渐增高。 病因及发病机制 TBM约占全身性结核病的6%。 结核杆菌经血播散后在软脑膜下种植，形成结核结节，结节破溃后大量结核菌进入蛛网膜下腔引起TBM。 病理 脑底处破裂的结核结节周围结核性渗出物在蛛网膜下腔中扩散，至基底池和外侧裂。 光镜：渗出物由纤维蛋白网络中带有不同数量细菌的多形核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和红细胞组成。随着疾病的进展，淋巴细胞和结缔组织占优势。 渗出物经过的小动脉和中动脉，以及其他一些血管可被感染，形成结核性血管炎，导致血管堵塞，引起脑梗死。慢性感染时，结核性渗出物可使基底池、第四脑室流出通路阻塞，引起脑积水。 临床表现 起病隐匿，慢性病程，也可急性或亚急性起病，可缺乏结核接触史，症状往往轻重不一，其自然病程发展一般表现为： 1. 结核中毒症状：低热、盗汗、食欲减退、全身倦怠无力、精神萎靡不振。 2. 脑膜刺激症状和颅内压增高 3.脑实质损害 4.脑神经损害 5.老年人TBM的特点 头痛、呕吐较轻，颅内压增高症状不明显，约半数患者脑脊液改变不典型，但在动脉硬化基础上发生结核性动脉内膜炎而引起脑梗死的较多。 辅助检查 血常规检查大多正常，部分患者血沉可增高，伴有抗利 图片12 尿激素异常分泌综合征得患者可出现低钠和低氯血症。 约半数患者皮肤结核菌素试验阳性或胸部X线片 可见活动性或陈旧性结核感染证据。 CSF压力增高可达400mmH2O或以上，无色透明或 微黄，静置后可有薄膜形成；淋巴细胞显著增多；蛋白 增高，糖及氯化物降低，典型CSF改变可高度提示诊断。 CSF抗酸染色仅少数为阳性，CSF培养出结核菌可 确诊。 CT可显示基底池和皮质脑膜对比增强和脑积水 图片13 诊断 结核病病史或接触史 出现头痛、呕吐、脑膜刺激征 CSF淋巴细胞增多及糖含量降低等特征性改变 CSF抗酸涂片、结核分枝杆菌培养和PCR检查  鉴别诊断 隐球菌脑膜炎 脑膜癌病  治疗 原则：早期给药、合理选药、联合用药、系统治疗 患者临床症状、体征及实验室检查高度提示本病， 即使抗酸染色阴性亦应立即开始抗结核治疗。  预后 与患者的年龄、病情、治疗是否及时有关，发病时 昏迷是预后不良的重要指征；临床症状完全消失，脑脊 液的细胞数、蛋白、糖和氯化物恢复正常提示预后良好。 即使经过适当的治疗，仍有1/3的TBM患者死亡。 图片14 中枢神经系统脱髓鞘疾病  概述 中枢神经系统脱髓鞘疾病是一组脑和脊髓以髓鞘 破坏或髓鞘脱失病变为主要特征的疾病，脱髓鞘是其病 理过程中具有特征性的表现。 分类：遗传性、获得性 遗传性：由于遗传因素导致某些酶的缺乏引起的神 经髓鞘磷脂代谢紊乱，统称为脑白质营养不良。包括： 异染性脑白质营养不良、肾上腺脑白质营养不良、球样 细胞脑白质营养不良、类纤维蛋白脑白质营养不良等。 获得性中枢神经系统脱髓鞘疾病又可分为继发于 其他疾病的脱髓鞘疾病和原发性免疫介导的炎性脱髓 图片15 鞘病。 多发性硬化 多发性硬化（MS）是以中枢神经系统白质炎性脱髓 鞘病变为主要特点的自身免疫病。 累及部位：脑室周围白质、视神经、脊髓、脑干和 小脑 临床特点：中枢神经系统白质散在分布的多病灶与 病程中呈现的缓解复发，症状和体征的空间多发性和病 程的时间多发性。  病因及发病机制 病毒感染与自身免疫反应 分子模拟 遗传因素 图片16 环境因素  病理 特征性病理改变：中枢神经系统白质内多发性脱髓 鞘斑块，多位于侧脑室周围，伴反应性胶质增生，也可 有轴突损伤。 病变可累及大脑白质、脊髓、脑干、小脑和视神经。 肉眼可见：较多粉灰色分散的形状各异的脱髓鞘病 灶，大小不一。 镜下：急性期髓鞘崩解和脱失，轴突相对完好，少突胶质细胞轻度变性和增生。  临床表现 1.年龄和性别：多在20~40岁，男女患重比例约为1：2. 2.起病形式：亚急性起病，急性、隐匿起病少见。 3.临床特征：空间和时间多样性。 空间多样性：病变部位的多发 时间多发性：缓解-复发的病程 4.临床症状和体征 （1） 肢体无力 最常见，约50%的患者首发症状包括一个或多个肢体无力。 运动障碍一般下肢比上肢明显，可为偏瘫、截瘫或四肢瘫，其中以不对称瘫痪最常见。 腱反射早期正常，以后可发展为亢进，腹壁反射消失，病理反射阳性。 （2） 感觉异常 浅感觉异常表现为肢体、躯干或面部针刺麻木感，异常的肢体发冷、蚁走感、瘙痒感以及尖锐、烧灼样疼痛及定位不明确的感觉异常。 疼痛感可能与脊髓神经根部的脱髓鞘病灶有关，具有显著特征性。 亦可有深感觉障碍。 （3） 眼部症状 常表现：急性视神经炎或球后视神经炎，多为急性起病的单眼视力下降，有是双眼同时受累。 （4） 共济失调 30%~40%的患者有不同程度的共济运动障碍。但Charcot三主征（眼震、意向震颤和吟诗样语言）仅见于部分晚期多发性硬化患者。 （5） 发作性症状 强直痉挛、感觉异常、构音障碍、共济失调、癫痫和疼痛不适是较常见的发作性症状。 （6） 精神症状 抑郁、易怒和脾气暴躁，部分患者出现欣快、兴奋，也可表现淡漠、嗜睡、强哭强笑、反应迟钝、智能低下、重复语言、猜疑和被害妄想等。可出现记忆力障碍、认知障碍。  临床分型 复发-缓解型 继发进展型 原发进展型 图片17 图片18 进展复发型  辅助检查 脑脊液检查、诱发电位、磁共振成像  诊断 1.从病史和神经系统检查，表明中枢神经系统白质内同时存在着两处以上的病灶。 2.起病年龄在10~50岁之间。 3.有缓解与复发交替的病史，两次发作的间隔至少1个月，每次持续24小时以上；或呈缓慢进展方式而病程至少6个月以上。 4.可排除其他疾病。  鉴别诊断 急性播散性脑脊髓炎首先发作时与多发性硬化难以鉴别，但前者多发生在感染或疫苗接种后，起病较多发行硬化急且凶险，常伴有意识障碍、高热、精神症状等，病程比多发性硬化短，多无缓解复发病史。 脑动脉炎、脑干和脊髓血管畸形伴多次出血发作、系统性红斑狼疮、干燥综合征、神经白塞病可类似MS的复发，应通过详尽的病史、MRI及DSA等进行鉴别。  治疗 抑制炎性脱髓鞘病变进展，防止急性期病变恶化及缓解期复发，晚期采取对症和支持治疗，减轻神经功能障碍带来的痛苦。  预后 急性发作后患者至少可部分恢复，但复发的频率和严重程度难于预测。 提示预后良好的因素有女性、40岁以前发病、临床表现视觉或体感障碍等，出现锥体系或小脑功能障碍提示预后较差。 尽管最终可能导致某种程度功能障碍，但大多数MS患者预后较乐观，约半数患者发病后10年只遗留轻度或中毒功能障碍，病后存活期可长达20~30年，但少数可于数年内死亡。 视神经脊髓炎 又称Devic病或Devic综合征，是视神经和脊髓同时或相继受累的急性或亚急性脱髓鞘病变。 最早由Devic于1984年提出。 对NMO是的脱髓鞘疾病单元还是MS的一个亚型一直存在争议。 日本学者曾提出视神经脊髓型MS的概念，但西方学者仍提出NMO应于经典的MS。近年来发现，二者在临床、影像、实验室指标等方面有诸多不同。  病因及发病机制 还不清楚。 图片19 图片20      西方人的MS以脑干病损为主 东方人则以视神经和脊髓损害最常见 可能与遗传素质及种族差异有关。 病理 病变主要累及视神经和脊髓 脊髓病损好发于胸段和颈段 病理改变：脱髓鞘、硬化斑和坏死，伴有血管周围 炎性细胞浸润。 临床表现 好发于青年，男女均可发病。 急性或亚急性起病，病情进展迅速，可有缓解复发。 特征性的表现：急性严重的横惯性脊髓炎和双侧同 时或相继出现的球后视神经炎，短时间内连续出现，导 致截瘫和失明。 1.视神经受累的表现 急性起病者，可在数小时或数日内，视力下降或全 盲。 有些患者在视力下降前1~2天感觉眼眶疼痛，眼球 运动或按压时疼痛明显。 眼底镜检查：视乳头炎或球后视神经炎。 亚急性起病者，1~2个月症状达到高峰。 少数呈慢性起病，视力下降在数月内持续进展。 2.脊髓受累表现 图片21 以胸段和颈段多见 表现：急性或亚急性起病的横贯性脊髓损害或上升 样脊髓炎性表现。病损一下出现相应的感觉、运动和自 主神经功能障碍。有些患者可伴有痛性痉挛和 Lhermitte征。 Lhermitte征：屈颈时，自颈部出现一种异常针刺 感沿脊柱向下放散至大腿或达足部。 辅助检查 脑脊液检查：急性期多有脑脊液细胞数及蛋白增 高，寡克隆区带阳性率低。 诱发电位：视觉诱发电位及体感诱发电位多有异 常。 MRI：脊髓病变多位于胸段和颈段，病变长度大于 3个椎体节段，多位于脊髓。 诊断 典型NMO病例临床诊断并不难，但仅有一次孤立发 作且仅有一个部位症状则诊断困难，需要长期临床随 访。 MRI显示脊髓和视神经病灶、视觉诱发电位异常、 脑脊液检查异常等均是重要的诊断依据。 鉴别诊断 单纯性球后视神经炎：多损害单眼，没有脊髓病损， 也没有缓解-复发的病程。 MS：脑脊液细胞数及蛋白增高不如NMO明显，并且 MRI脊髓病变长期不超过3个脊柱节段，而NMO脊髓病 变往往超过3个以上脊柱节段。 脊髓胶质瘤：起病隐袭，进行性加重，MRI显示脊 髓肿胀明显，激素治疗效果不明显。  治疗 1.急性期治疗 因为NMO病情重，通常需要及早给予治疗。甲基 泼尼龙大剂量冲击疗法是一线治疗手段，常规方案为甲基 泼尼龙1000mg连用5天，随后用短疗程口服泼尼松逐渐减 量。如果激素治疗后疗效不明显，可再给予大剂量免疫球 蛋白或血浆交换治疗。 2.预防复发治疗 尚无最佳的预防复发的治疗方案。干扰素-B及GA 对预防NMO复发无效。由于越来越多的证据显示，NMO主要 由体液免疫机制所致，因此，抗CD20的单抗可能是最具潜 力的治疗方法。其他用于预防NMO复发的药物有骁息、米 托嗯醌、氨甲喋呤、环磷酰胺等。 3.对症及康复治疗。  预后 NMO临床表现较MS重，复发型NMO预后更差。可 最终发展为永久的神经功能残疾如全盲或截瘫。 急性播散性脑脊髓炎  概述 急性播散性脑脊髓炎（ADEM）特指感染后（麻疹、 水痘、腮腺炎、流感等）、疫苗接种后（狂犬疫苗、牛图片22 痘、麻疹疫苗、乙脑疫苗）或特发性脑脊髓炎。 一般预后良好。病情危重者预后差，幸存者可能遗 留永久性的神经功能缺失。儿童发病率高于成人。 无性别差异。 冬春两季是高发季节。  病因学及发病机制 发病机制仍不清楚，推测与病毒感染有关。发病通 常与病毒感染有一定间隔期，病理改变也与病毒直接感 染不同。  病理 病理特点：广泛分泌于大脑、脑干、小脑、脊髓的 播散性脱髓鞘病灶，轴索相对保留。大脑皮质和深部灰 质亦可受累。 病灶直径常在1mm以下，脱髓鞘改变往往以小静脉 为中心，伴有炎性细胞浸润，并有散在胶质细胞增生。  临床表现       一般为单相病程，发病前1~2周可有前驱感染。急性或亚急性起病。 常见症状和体征：偏瘫、共济失调、颅神经麻痹、癫痫、脊髓受累表现、言语障碍、意识障碍、精神症状、偏身感觉障碍等。 最具特征性的症状：不同程度的意识状态改变。 临床分型 脑型 脊髓型 脑脊髓型 辅助检查 1.MRI 2.腰穿 3.脑电图 诊断 尚无明确的诊断标准。 一般认为，病前有疫苗接种或前驱感染史，临床表现为脑或脊髓受累的症状和体征，头MRI显示脑和脊髓白质内存在多发病灶；糖皮质激素治疗有效，有助于支持诊断。 鉴别诊断 与病毒性脑膜炎、多发性硬化、中毒性脑病、脑梗死等相鉴别。 治疗 目前尚无标准化治疗方案。常用治疗包括糖皮质激素、IVIG和血浆置换术等。普遍采用大剂量甲强的松龙或地塞米松治疗。IVIG可用于糖皮质激素治疗无效者。血浆置换应用较少，可能与该技术要求条件较为苛刻有关。 对症治疗，如降低颅内压，治疗肺部感染，防治关节肌肉挛缩以及预防褥疮等。 预后 一般认为ADEM自然病程为数周，2/3的患者自发缓解。 图片23