维生素C工艺流程

维生素C生产工艺规程

目 录

1. 适用范围……………………………………………………………………… 2 2. 引用标准……………………………………………………………………… 2 3. 职责…………………………………………………………………………… 2 4. 产品名称及剂型……………………………………………………………… 2 5. 产品概述……………………………………………………………………… 2 6. 生产工艺流程图……………………………………………………………… 3 7. 生产工艺的操作要求………………………………………………………… 6 8. 生产工艺与质量控制点………………………………………………………14 9. 原辅材料、包装材料规格及质量标准………………………………………16 10. 中间产品及成品的质量标准…………………………………………………17 11. 收率与物料平衡………………………………………………………………20 12. 技术安全与防火、劳动保护、工艺卫生及区域卫生………………………21 13. 综合利用与环境保护…………………………………………………………23 14. 操作工时与生产周期…………………………………………………………23 15. 劳动组织与岗位定员…………………………………………………………24 16. 设备一览表及主要设备生产能力……………………………………………25

17. 原材料和技术经济指标………………………………………………………26 18. 附录……………………………………………………………………26

1. 适用范围

本规程规定了流感维生素C合成生产全过程的工艺技术、质量、物耗、安全、工艺卫生、环境保护等内容，经验证合格，符合GMP规范要求。本工艺规程具有技术法规作用。本工艺规程适用于流感于维生素C合成的生产全过程，是各部门共同遵循的技术准则。 2. 引用标准

《中华人民共和国药典》2005年版（第三部） 《中国生物制品主要原辅材料质控标准》（2000年版） 《药品生产质量管理规范》（1998年修订） 《维生素C合成制造和检定规程》批准件 3. 职责

起草：生技部组织相关专业技术人员负责起草。 审批：技术总监和质量总监审核，总经理批准。 执行：各级生产质量管理人员及操作人员。 4. 产品名称及剂型 4.1. 产品通用名称：****

汉语拼音 :Weishengsu C 商品名： ******** 英文名称：Vitamin C 剂型：无菌原料药

产品概述：本品为维生素类药。维生素C参与氨基酸代谢、神经

递质的合成、胶原蛋白和组织细胞间质的合成，可降低毛细血管的通透性，加速血液的凝固，刺激凝血功能，促进铁在肠内吸收，促使血脂下降，增加对感染的抵抗力，参与解毒功能，且有抗组胺的作用及阻止致癌物质（亚硝胺）生成的作用。 4.3用途

用于用于防治坏血病和各种急慢性传染性疾病及紫癜等辅助治疗，大剂量静脉注射用于克山症，心源性休克时抢救。本品亦可用于慢性铁中毒、特发性高铁血红蛋白血症的治疗。

4.2. 性状：本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味酸，久置色渐变微黄

4.3. 规格：本品规格为每铝桶：***kg/桶 4.4. 包装规格：**** 4.5. 保存与效期：

保存于2～8℃暗处，严防冻结。运输应在冷藏条件下进行。自成品检定合格之日起有效期暂为***年。 5. 生产工艺流程图

注射用水 维生素C 药 液 加入 活性炭 0.45um过滤 0.22um 精 滤 液 脱色 甲醇 0.45um 0.22um过滤 活性炭 结 晶 16～-2℃ 5～7小时 离 心 湿 品 -0.08～0.09mpa 干燥 粉碎 45-50℃ 8小时 内 包 待 检 包装 入库 局部百级 万级 普区

6. 生产工艺的操作要求 7. 维生素C生产配料单

维生素C 100kg 注射用水 120kg 活性炭 2.5kg 甲醇 440L结晶用 甲醇 200L洗涤用 工艺流程 1．溶解

在反应罐里加入注射用水大概85kg和维生素C 100kg，开启搅拌机搅拌溶解，使药液溶解呈完全澄清。 2．精制

在水浴45—50℃继续搅拌下，加已活化的活性炭1％到反应罐脱色30min,经过钛棒和0.45um 0.22um过滤器,压至结晶罐里得精制药液。加注射用水10kg清洗残留药液再过滤结晶罐。 3．结晶

在反应罐里加入甲醇400L，水浴（45～50℃）加1％活性炭脱色30min,经过钛棒和0.45um与0.22um过滤器压至结晶罐，40—60min内压滤完，搅拌静置并观察药液。转速35HZ继续搅拌 2个小时左右（开冷冻水开始在15℃），泠冻水6℃ 3个时和-2℃搅拌3小时,压至离心机。 4．离心甩滤

充氮、抽真空甩药滤，加200L甲醇至反应罐再加入10kg的活性炭脱色30min,过滤至结晶罐洗涤残留药液。再压过离心机，离心甩干1~1.5小时。 5 减压 干燥 粉碎

热水循环温度45～50℃ 真空-0.08～0.09mpa条件,开始恒温1个小时，后干燥8个小时，出料粉碎，以过100目过筛。

6 待检 包装

7.1.1. 成品检定合格后，按批包装指令领取包材，包材经首检全格后依据包装

指令规定内容打印批号、规格，生产日期、有效期至并填写批生产记录。 7.1.2. 包装规格：****** 7.1.3. 入库

7.2. 成品检定(见本规程“10.5成品检定”)

7.3.

8. 生产工艺与质量控制点 生产工艺 原辅料 炭粉吸附 筒式滤心 钛棒粗滤 生产环境 精制 结晶 质量控制点 控制参数和要求 控制频次 投料前审核 一次/批 二次/批 一次/批 1次/批 控制人 品名 数量 批号 报告单/批 厂家 规格 外观 搅拌时间 起泡点试验 规格 温 湿度 压差 尘埃粒子数 沉浮降菌检查 脱色时间 温度 压滤时间 冷却温度 转速 30min 0.45um≥0.25 0.22um≥0.35 1．0 按生产工艺要求 30min 45—50℃ 40—60min 16～-2℃ 35Hz 干燥 水浴温度真空度 45～50℃ -0.07～-0.09Mpa 干燥时间 8个小时 投 料 前 报告单 双人复核 180℃ 2个小时 原 料药 内包材 一次/批 操作人 灭菌温度和时间 9. 原辅材料、包装材料规格及质量标准

品名 注射用水 活性炭 甲醇 原料药标签 药用铝桶 胶 铝盖 封口胶 打包袋 规格 升 药用 克 升 物料代码 质量标准 《活性炭质量标准》 《甲醇质量标准》 《原料药标签质量标准》 《药用铝桶质量标准》 《封口胶质量标准》 《打包袋质量标准》 文件编码 9.1.1. 鉴别试验：

9.1.2. 无菌原料药维生素C钠成品质量标准

项 目 性状 鉴别 检查 溶液澄清度与颜色 炽灼残渣 重金属 细菌内毒素 含量测定 标准规定 （1）本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味酸，久置色渐变微黄 （2）熔点为190～192℃ （3）比旋度为＋20.5°～＋21.5° 呈正反应 应符合规定 ≤0.1% ≤10ppm 每1mg维生素C中含细菌内毒素应小于0.02EU 按干燥品计算，含C5H9NO3S不得少于98.0%

9.2. 成品检定 9.2.1. 物化检查：

性状：取少量于洁净的烧杯中在自然光下观察本品应为白色结晶或结晶性粉末；无臭；味酸；久置色渐变微黄，用pH试纸检测水溶液显酸性反应。 本品的熔点为190～192℃（中国药典2005年版二部附录ⅥC）

取本品，精密称定，加水并定量稀释制成每1ml中约含0.10g的溶液，依法测定（中国药典2005年版二部附录ⅥE），比旋度为＋20.5°～＋21.5°。 10.2.2 鉴别 取本品适量（约相当于维生素C0.2g），加水10ml溶解。照下述方法试验：

10.2.2.1 取溶液5ml，加银试液0.5ml，即生成银的黑色沉淀。 10.2.2.2 取溶液5ml，加二氯靛酚钠试液1～2滴，试液的颜色即消失。 10.3 检查

10.3.1 溶液的澄清度与颜色 取本品3.0g，加水15ml，振摇使溶解，溶液应澄清无色；如显色，将溶液经4号垂熔玻璃漏斗滤过，取滤液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2005年版附录ⅣA），在420nm的波长处测定吸光度，不得过0.03。

10.3.2 炽灼残渣 不得过0.1%（中国药典2005年版附录ⅧN）。

10.3.3 重金属 取本品1.0g，加水溶解成25ml，依法检查（中国药典2005年版附录ⅧH第一法），含重金属不得过百万分之十。

10.3.4 细菌内毒素 取本品，加碳酸钠（170℃加热4小时以上）适量，使混合，依法检查（中国药典2005年版二部附录Ⅺ E），每1mg维生素C中含内毒素的量应小于0.02EU。

10.4 含量测定：取本品约0.2g，精密称定，加新沸过的冷水100ml与稀醋酸10ml使溶解，加淀粉指示液1ml，立即用碘滴定液（0.05mol/L）滴定，至溶液显蓝色并在30秒钟内不褪。每1ml碘滴定液（0.05mol/L）相当于8.806mg的C6H8O6。

9.3. 包材平衡

工序 内包装材料 外包装材料 10. 技术安全与防火、劳动保护、工艺卫生及区域卫生 10.1. 岗位技术安全与防火管理点 序号 1 2 3 4 层流罩 5 6 7 9 10 11 12 热水循环泵 脉动真空灭菌柜 多效蒸馏器 低温库 过滤器 蒸气管道 甲醇 灭菌压力 蒸汽压力 温度 完整性检测 完整性 人员防护 经专业培训，按操作细则要求 专业培训，按操作细则要求 保证温度正常 气泡点试验正常 正常 操作时要有防护 人身伤害， 灭菌质量 人身伤害 造成制品损失 造成生产损失 引起人身伤害 人身伤害 范围 98.0%～100.0% 100% 设备名称 真空泵 离心机 干燥机 粉碎机 干热灭菌柜 超净台 管理点 管理要点及操作要求 违规危险性 电源、电机 火灾、电器设备事电源插座应有可靠接地防护，故、人身伤害 时刻关注电机运转状态。

10.2. 工艺卫生及区域卫生

10.2.1. 车间洁净划分

根据《药品生产管理规范要求》，按生产区洁净程度划分为100级、10000级和100000级。其中，100000级为辅助生产区，10000级为制品生产区，100即为制品生产暴露操作区。不同洁净区域之间压差＞5Pa，洁净区与非洁净区之间压差＞10Pa正压，各区域应有明显的区别标志。 10.2.2. 洁净区的温度和湿度

一般控制在18～26℃，相对湿度控制在45～65%之间。 10.2.3. 洁净区的照明

洁净室的照度不低于300Lx，辅助室、走廊、气闸、人员净化和物净化室的可低于300Lx，但不宜低于150Lx； 10.2.4. 洁净区的噪声

动态时，不大于75dBA，静态时不宜大于60dBA。 10.2.5. 工艺区域

各生产区应能满足生产工艺要求，做到工艺衔接合理，人流、物流分开，保持单向流动，并有防止不同物料和混淆和交叉污染措施。 10.2.6. 内部建筑要求

厂房内各种管道均应设在技术夹层内，建筑物表面力求光滑无缝隙，无脱落吸附粉尘，墙角均应圆角过渡，彩板连接的所有缝隙均需密封。内部应有防尘、防昆虫、防鼠及防污染措施。 10.2.7. 人员活动

无关人员不得进入生产区。工作人员进入生产区要按规定更衣更鞋。不同区域工作人员服装要有明显区别，不得混淆。生产过程中人员不得随意走动。 10.2.8. 带进生产车间的物品和原材料，要按工艺要求经过清洁处理，以防对环

境造成污染。 10.3. 工艺卫生

10.3.1. 直接用于无菌原料药制造的生产用具和原材料必须进行灭菌和除热原

处理。

10.3.2. 车间应定期进行环境菌落检测，如不合格必须进行消毒。

10.3.3. 工作人员进入洁净间前要除去首饰、手表，用洗手液洗手并用流动水冲

净、烘干，对手消毒后更换灭菌服装。帽子、口罩必须全部包住头发和胡须鞋罩全部包住脚部以防制品被污染。

10.3.4. 操作前，应对台面用消毒液进行擦拭消毒。操作完成后，要对现场进行

清理，擦拭消毒。

10.3.5. 生产操作时，应带乳胶手套避免直接接触制品。

10.3.6. 生产人员要保持个人卫生，定期洗澡、剪指X。工作服装要定期清洗并

有洗衣记录。

10.3.7. 生产人员患有传染病、皮肤病、表面有伤口，不能直接接触药品。生产

人员每年要定期一次体检，生产工人不得涂指X、擦粉化妆，留长发，不得留长指X及胡须，不得配戴手饰、手表。

10.3.8. 地面、清洁间、更衣室、不直接接触药品的机械表面、物体表面、洁净

区空间利用臭氧灭菌、0.3%洗必泰溶液、0.1%新洁尔灭溶液、2%戊二醛溶液或乳酸进行消毒；直接接触药品的机械表面用经除菌过滤75%的酒精消毒。环境、台面污染处理和带毒操作防污染采用1%84消毒液、5%来苏儿处理。

10.3.9. 带毒器皿、设备及管道处理、接触有毒的材料、带有毒废液等处理：高

压121℃，60分钟或0.5M NaOH溶液2小时以上。 11. 综合利用与环境保护

11.1. 废水的管理和处理 生产过程中产生的废水经污水处理系统处理符合

国家排放标准后,排放入下水道。

11.2. 废渣的管理和处理 生产过程中产生的废料转运到规定垃圾站倾倒。 11.3. 锅炉房及生产中产出的废气经处理符合国家排放标准后,排入大气。 11.4. 对于粉尘较大的工序,车间应备有相应捕吸尘设施。 12. 操作工时与生产周期（以原料药100kg计）

工序 8 9 10 11 岗位 车间负责人 合成 溶解 精制 离心 干燥 粉碎 人数 1 4 3 3 工时 3 10 10 12

工衣清洗与卫生 1 13. 设备一览表及主要设备生产能力 序号 1. 2. 3. 4. 5. 6. 设备名称 配液罐 脉动真空灭菌柜 干热灭菌柜 多效蒸馏器 纯化水设备 精制结晶罐 型号 规格 生产厂家 用途 溶解合成 高压灭菌 干热灭菌 注射水制备 纯化水制备 精制结晶 干燥制备 粉碎制备 PFTE PBS 除菌 离心制备 回收溶媒 生产能力 7. 双锥回转真空干燥机 8. 9. 粉碎机 筒式滤器 10. 11. 12. 13. 14. 15. 离心机 回收罐 16. 14. 原材料和技术经济指标

14.1. 原材料消耗定额（以原料药100kg计） 项目 碳酸钠 无水亚硫酸钠 EDTA 活性炭 甲醇 数量 15. 技术经济指标 精制收率：95% 总收率：92%

物料平衡（包括原料利用率的计算）

1、优级品率= 2、精制收率=

成品入库量中的优级品量（kg）

×100%

成品入库量（kg）

半成品（kg）

× 100%

原料投入量（kg）

成品入库量（kg）